高龄女性不孕诊治指南？有钱就能做吗？

随着越来越多的育龄夫妇推迟其生育计划，以及我国二孩政策全面放开，高龄希望生育父母的比例逐渐增加。然而随着女性年龄增加，卵巢功能逐渐下降，且女性子宫肌瘤、瘢痕子宫等发生率显著增加，不孕症的发生率逐渐增加。

高龄女性即使通过辅助生殖技术(ART)获得成功妊娠，妊娠并发症和内、外科合并症的发生风险亦会随年龄增大而增加，如高龄患者流产、胎死宫内、低出生体质量、早产、妊娠期糖尿病和妊娠期高血压疾病等。对于高龄不孕患者的诊治策略目前尚缺乏一致性，患者的诊治疗效更是参差不齐。中国医师协会生殖医学专业委员会组织生殖内分泌及ART专家编写本指南，希望本指南可以规范我国高龄不孕女性患者的诊治流程。

本指南全文含高龄女性生育状况，高龄女性生育力评估，高龄女性孕前身体和营养准备、咨询，高龄女性子代遗传学特征及评估、咨询，高龄女性内外科合并症发生状况及特点，高龄助孕策略等几部分，本文仅发布高龄助孕策略内容，感兴趣读者可在《中华生殖与避孕杂志》2017年第二期阅读全文。

高龄助孕策略

由于高龄女性生育存在诸多问题，因此高龄女性的生育策略就应该针对上述各点进行处理。年龄>35岁且连续6个月或更短时间尝试妊娠失败者，建议进行积极评估和治疗；特别是年龄>40岁的患者，应立即进行积极评估和治疗。一项纳入154对夫妇的随机对照研究，其中女性年龄38~42岁，随机分为CC/宫腔内人工授精(IUI)组(n=51)， FSH/IUI组(n=52)和立即IVF治疗组(n=51)，旨在确定接近丧失生育潜能的不明原因不育女性的较佳治疗方案。结果显示经过2个周期的治疗， IVF治疗组有更高的临床妊娠率和活产率， IVF治疗组平均妊娠时间为8.7个月，比IUI转IVF治疗组平均快3.5个月。

1　促排卵方案的应用

高龄女性存在不孕的情况，可能卵巢功能正常或卵巢功能低下。对于卵巢功能正常者，可以首先选择常规控制性超促排卵(COH)方案：

1、促性腺激素释放激素类似物(GnRHa)长方案

此方案是前一月经周期的黄体期给予GnRHa进行垂体降调节，当垂体完全脱敏后减少GnRHa的剂量，同时给予Gn，刺激多卵泡发育，应用GnRHa有效地抑止内源性LH分泌，但同时也抑止了内源性FSH的产生。在过去的20年中长方案是IVF治疗中较常用的方案，但研究显示长方案的降调节对卵巢低反应(POR)患者出现垂体过度抑止，导致Gn启动剂量增加、卵巢反应性下降，因此对POR患者和具有POR危险因素的患者是否适用受到质疑。随后大量回顾性研究显示对POR患者降低GnRHa的剂量的微量GnRHa方案(minidose GnRHa)能够降低取消率，提高获卵数和胚胎数，从而使妊娠率有升高的趋势。也有学者提出，在黄体期开始降调节，使用Gn前停用GnRHa的方案(GnRHastop)，但是经过大量的前瞻性研究显示该方案虽然能够增加获卵数，减少Gn的用量，但是妊娠结局无明显提高。

2、GnRHa短方案

GnRHa短方案与长方案相比，减少了前一黄体期的垂体降节调时间，在早卵泡期与Gn一起使用。GnRHa不仅能够有效地抑止内源性LH分泌，而且可以有点火(flare up)作用，使早卵泡期FSH分泌剧增，启动卵泡募集，有利于内源性Gn的释放，减少外源性Gn的用量，增加获卵数。为了避免短方案中的早发LH峰，产生了microdose flare方案，在早卵泡期使用0.02~ 0.04 mg的GnRHa， bid，以减少GnRHa的剂量。为了进一步减少对POR患者的垂体抑止作用，在GnRHa早卵泡期使用后即停用，该超短方案同样利用GnRHa对垂体产生flare up作用，使早卵泡期FSH分泌剧增，启动卵泡募集，同时给予高剂量外源性Gn促进卵泡发育，获得更多卵子。虽然理论上短方案更有效地提高了早卵泡期的募集作用，减少了对垂体的过度抑止，但是大量资料显示其临床结局并不优于与长方案和拮抗剂方案。

3、促性腺激素释放激素拮抗剂方案

GnRH-A不仅能直接有效地抑止早发LH峰，而且在卵泡发育的中晚期开始使用，避免了早卵泡期卵泡募集阶段内源性FSH和LH的显著抑止，使卵泡发育的早期更接近于自然。虽然临床Meta分析显示， GnRH-A方案和GnRHa方案对POR患者的IVF结局无统计学差异，但是GnRH-A方案减少了Gn用量和缩短了Gn使用时间。

2011年ESHRE对POR的诊断标准(博洛尼亚标准)：在对POR的认识的过程中，在2010年前对POR国际上没有统一的诊断标准。2011年ESHRE和ASRM讨论并制定了一个有关POR的诊断共识。POR博洛尼亚共识具体内容括：至少满足以下3条中的2条即可诊断POR：①高龄(&ge；40岁)或存在卵巢反应不良的其它危险因素； ②前次IVF周期卵巢低反应，常规方案获卵数&le；3个； ③卵巢储备下降(AFC<5~7个或AMH<0.5~1.1 mg/L)。如果年龄或卵巢储备功能检测正常，患者连续2个周期应用较大化的卵巢刺激方案仍出现POR也可诊断。

对于有过IVF促排卵史的POR患者，医生在仔细回顾患者的病史及上一周期的促排卵方案、具体用药、卵泡发育情况、扳机时机、获得的卵子母细胞成熟情况、受精结局及胚胎质量后，找到可能的病因或上次疏漏的病情，特别要注意排除假性低反应，如慢反应(由于长方案LH抑止过度，未及时添加LH制剂纠正)或起始Gn少(高BMI)等，有针对性地治疗，往往能获得事半功倍的效果。如果回顾病史并再次检查患者的病情，预测IVF成功率极小时，应建议患者可考虑放弃IVF，改为IVF或合法收养孩子。对POR患者进行IVF促排卵治疗时，以下情况可考虑采用非传统的促排卵方案(微刺激方案、自然周期、改良自然周期或黄体期促排卵方案)：①初次IVF，高龄且卵巢极低反应时，如FSH>15 IU/L， AFC<3个时；因为超促排卵对这些患者可能没有效果，甚至导致卵巢功能显著下降，增加非整倍体胚胎的几率，较终结局更差； ②已进行1~ 2次或以上传统方案的IVF，促排卵数尚可，但胚胎质量差，未受孕者。

4、微刺激方案

CC 50~100 mg(或来曲唑2.5~5.0 mg)加Gn(一般不超过150 IU)，加或不加拮抗剂，或后期用低剂量CC(25 mg)抑止LH峰， GnRHa或hCG扳机，酌情可用环氧化酶(COX)-2抑止剂[非甾体类消炎药(NSAID)，如吲哚美辛、芬必得、消炎痛等]预防卵泡提前破裂。为减少CC对内膜的影响，可将CC减量至12.5 mg/d，也可在卵泡增多增大后改用GnRH-A(思则凯)抑止LH，从而增加新鲜胚胎移植的机会。CC引起内膜薄或其他原因内膜薄时应尽量保存胚胎(采取玻璃化保存)，以后采取措施改善内膜后再解冻移植，效果更好。微刺激方案的优势是经济、简单、周期短；卵巢过度刺激综合征(OHSS)及不适风险低；对患者更友善，减少患者的流失；能够获得较好的卵子和胚胎质量及内膜容受性。

5、自然周期

主要适用于因病不能进行卵巢刺激；至少2个刺激周期胚胎质量差；女方年龄>40岁；自愿选择自然周期； FSH为15~25 IU/L，甚至更高， AFC为1~2个。根据月经周期的长短可在月经的第6~8日开始监测，监测过程中应随时关注性激素LH、E2、P(特别是E2)的变化，以决定是否注射GnRHa扳机及促排卵时机，适时应用COX-2抑止剂——NSAID预防卵泡提前破裂，可提高获卵率。

6、改良自然周期

适用于月经周期极不规律，卵巢功能已濒临衰竭状态，偶然监测到卵巢内有生长的卵泡后，为促使卵泡生长和防止卵泡提前破裂而加用Gn或拮抗剂，之后监测卵泡，适时hCG扳机及促排卵的方法。

7、黄体期促排卵

优势卵泡排卵或P上升后继续促排卵后促排卵。适应证：卵巢储备差或其他促排卵方法无法取得有效胚胎。排卵后1~3 d内卵巢内有直径<8 mm的卵泡3个左右者，可尝试黄体期促排卵。可用hMG 225 IU/d和来曲唑2.5 mg/d， 1周后开始监测，当主导卵泡达12 mm时停用来曲唑，如果排卵后12 d卵泡直径还没达到14 mm，就要用安宫黄体酮(MPA)10 mg/d来预防出血，当至少3个卵泡直径达到18 mm或1个卵泡直径达到20 mm时，醋酸曲普瑞林0.1 mg扳机， 32~36 h后促排卵，保存所有胚胎以后解冻移植。

8、全部胚胎保存

一项回顾性分析纳入1 057个周期高龄患者的临床资料，其中147个周期全部胚胎冻融移植(FET)为首次行FET(研究组)， 910个周期为新鲜胚胎移植(对照组)，比较组间的临床结局。结果高龄患者行FET，与新鲜胚胎移植相比，妊娠率、活产率无统计学差异，但高龄患者行FET，与新鲜胚胎移植相比，妊娠期并发症显著降低(P<0.05)。另外对于POR的患者，可尝试预治疗方法，可以应用生长激素、雄激素、雌激素、中西医结合方法等进行处理，辅助卵巢刺激。

对于高龄POR患者，没有肯定有效和较理想的方案，对于一般POR患者可先尝试稍改良的控制性卵巢刺激方案(COS)，失败后再逐步尝试微刺激和自然周期方案。而对于极低反应者，则直接进行微刺激或自然周期。更需要大量丰富的临床经验、患者和医生的灵活性以及医生的奉献精神。没有适用于所有患者的解决方案，应强调个体化治疗方案。

2、加强助孕过程遗传学筛查

1、加强

随着女性年龄的增加，胚胎染色体非整倍体的几率增加，导致流产率及生育异常儿几率增加。应用分子生物学检测技术，对高龄女性进行胚胎PGS或诊断(PGD)，选择健康的胚胎进行移植，达到生育正常后代的目的。PGD与PGS应用技术相同，主要区别是目标人群不同。PGD是对已知有遗传致病因素的人群，通过遗传学筛查达到阻断相关遗传病的传递，如各种染色体病和某些单基因遗传病(如血友病、地中海贫血等)； PGS针对的目标人群较广，通常亲代本身并无基因或染色体异常，但高龄、不孕不育、反复出现染色体异常的胚胎或不明原因复发性流产和反复种植失败等。目前PGS内容不针对于特定致病遗传因素，通常以筛查染色体非整倍体为主，其目的是提高辅助生殖的成功率，未来对高危人群进行单基因病和遗传基因携带者的筛查是PGS的发展方向。

2加强产前诊断

孕妇高龄是产前诊断的直接指征，但高龄夫妇往往对来之不易的妊娠进行有创产前诊断顾虑重重，因此可推荐选择无创产前胎儿游离DNA检测(NIPT)。NIPT是对孕妇外周血中的胎儿游离DNA片段进行高通量测序，从而检测胎儿染色体非整倍体基因。此项技术对21-三体和18-三体的检出率及准确率明显高于孕妇血清学检查，高龄人群是NIPT较显著的受益者。

3、卵巢功能衰竭女性的策略

对于丧失产生卵子能力的女性；女方为严重遗传性疾病携带者或患者；具有明显的影响卵子数量和质量的因素者可以接受。依照我国卫生部2003年发布的《人类辅助生殖技术规范》及2006年发布的《人类辅助生殖技术校验实施细则的通知》规定，者必须是同样患有不孕而需助孕治疗的不孕症患者。因此的实施在我国应用很有限。

目前IVF的分享政策，可以通过年轻患者多余的卵子母细胞保存，进行卵子母细胞无偿助孕，这是目前国内可能采用的合法途径。

IVF-ET的成功率较高，一项配对Meta分析显示， 15 792个周期结果显示，达到至少一个活产婴儿(累积活产率)与所形成胚胎的数量呈明显正相关，与受卵者年龄、不孕病因无明显相关性。1~5个胚胎时累积活产率快速增长(0~64.8)； 5~15个胚胎时缓慢增长并达到高值(92.4)； 15~25个胚胎时维持峰值(96.8)。