三代试管对反复种植失败的意义

　　有的患者进行了多次IVF怀孕，胚胎评分都还不错，但是总是种植失败。患者和医生都大伤脑筋。好的胚胎种子是种植成功的关键，但目前的胚胎挑选都是形态学评分标准。近年来，胚胎植入前非整倍体筛查(PGT-A)是否对反复怀孕失败有益，引起了人们的关注和讨论。

　　反复种植失败(RIF)是指<40岁的女性，重复IVF治疗超过3个移植周期，或累计移植≥4枚高评分胚胎，或2枚囊胚仍然不能怀孕者，但目前RIF的原因并不明确，还需进一步研究。患者一次次充满希望，又一次次失望，RIF是令医生和患者朋友都很沮丧的事情。RIF和复发性流产一样，至今仍然是个世界性难题，其原因复杂繁多，难以鉴别。因此RIF常被作为复发性流产的前序事件来描述，推测约50%以上的可能性为胚胎的非整倍体。

　　胚胎因素和子宫内膜因素为两个主要原因，类似于“种子”和“土壤”的关系。事实上，外观漂亮的并不一定就是优良种子，很可能是徒有其表而已，怎样才能挑出秀外慧中的真正良品呢?由此，胚胎植入前遗传学检测，筛查胚胎的非整倍体(PGT-A)，被当作RIF胚胎挑选的候选工具被应用于临床。

　　PGT-A能解决RIF 的哪些遗传学问题呢?

　　1、被遗漏的父母源性染色体小片段易位

　　随着高通量基因检测技术的飞速发展，基于芯片及测序的技术平台，对染色体检测的分辨率从10M到达0.5M，越来越多的对流产绒毛和胚胎细胞的遗传学诊断结果显示，一些父母源性的染色体小片段平衡易位是造成反复的妊娠丢失和种植失败的重要因素，而常规的染色体G显带核型检查不易发现。因此对RIF患者，可以通过对胚胎或囊胚的遗传学筛查，反推和发现原先不易诊断的亲源性的染色体重排异常，以证实部分RIF的发生原因。

　　2、非整倍体胚胎

　　一对夫妇每个月有25%的机会自然怀孕，其中<50%的胚胎能够发育到足月，IVF胚胎中仅约有50%的染色体正常。高龄妇女约60%的胚胎为非整倍体，造成40%的自然流产率。年龄超过45岁时，胚胎的非整倍体率超过90%。研究表明，对RIF患者进行PGT-A检测后，其临床妊娠率可达到非RIF患者相近的水平(分别为68.3%和70.5%)，而未进行PGT-A的RIF患者的临床妊娠率仅为21.2%。因此在国际共识和指南中，RIF作为进行PGT-A的指证之一。

　　3、精子的染色体体异常

　　研究发现，严重少弱精男性精子染色体非整倍体的比例升高，目前还缺少精子非整倍体引发RIF的随机对照研究和回顾性分析，但是国内外指南已经将严重的少弱畸精子症列为PGT-A的指证。

　　4、非整倍体嵌合型胚胎

　　嵌合型胚胎是指同一胚胎含有2种及以上的细胞核型，国际PGD协会(PGDIS)的推荐界值是具有20%～80%非整倍体细胞的胚胎。在PGS的测序检测结果中，<20%非整倍体细胞被判定为正常整倍体胚胎，>80%非整倍体细胞被判定为异常非整倍体胚胎。通常认为人类嵌合型胚胎比例约30%，在不同年龄段类似。临床结果显示嵌合型胚胎移植后可生育正常后代，卵裂期嵌合型胚胎有很大的机会在继续培养过程中通过自我修复得以纠正。

　　由于胚胎滋养层细胞非整倍体嵌合型存在，采集5~6个细胞，常常不能代表整个滋养层300余个细胞的倍性，再加上测序平台的技术差异，对胚胎的发育和修复潜能是很难预估的。不排除我们可能丢弃了其实可以正常发育的胚胎。

　　5、染色体多态性变异

　　既往对于染色体的一些认为是“多态性”的变异，因为在正常生育力的人群中存在，所以不作为PGT的指证。近期的研究分析发现，在不孕症人群中一些染色体多态性变异的发生率增加，并伴随辅助生殖技术的妊娠率降低，提示这些变异可能与胚胎发育和着床有关。但是目前尚缺少染色体多态性变异导致不孕和种植失败的机制研究，也没有证据提示PGT-A可能使该类患者受益，需要进一步的临床观察和证据提供。

　　6、RIF做PGS的咨询

　　目前对于RIF的不孕夫妇，排除了其它一些显在的因素，在充分知情同意的情况下，可以进行PGT-A的咨询。对辅助生殖技术的并发症、PGT-A技术的局限性、嵌合型胚胎发生的比例和选择、精子非整倍体的可能、父母源性染色体潜在的缺陷、其它不明原因种植失败的原因等问题，需详细地解释和说明。

　　总之，胚胎因素是RIF的重要因素之一，选择高颜值发育潜力好秀外慧中的胚胎种子是很好的解决途径之一，PGT-A可作为胚胎挑选的有效方法。