子宫内膜异位症患者ART助孕/长效GnRH

子宫内膜异位症患者ART助孕/长效GnRH。子宫内膜异位症（Endometriosis，EMS）是女性不孕常见原因之一，不孕女性中约有10%～15%患有EMS，EMS患者约有30～50%合并不孕症。EMS相关性的不孕症是多因素作用的结果。

采用辅助生殖技术（ART）助孕可以避开部分影响因素，且在临床诊疗中发现，部分EMS患者选择手术去除异位病灶，以期提高自然受孕率，但是这会进一步损伤卵巢，从而导致卵巢储备功能降低，EMS生育指数（EFI）较低。

目前更多的EMS患者通过ART获得妊娠，多采用GnRH-a降调节后促排卵的方案，但不同降调节方式对妊娠结局的影响尚存争议，且没有关于新生儿结局的研究。

本研究回顾性分析2009年1月至2019年12月长/短效促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a）降调节方案促排卵后首次鲜胚移植或冻融胚胎移植（FET）的1 805例EMS患者的临床资料。

按降调节方案不同分为长效组（n=1 499）和短效组（n=306），再根据移植周期的不同分为A组（长效方案所获胚胎新鲜移植周期，n=1 394）、B组（长效方案所获胚胎FET周期，n=105）、C组（短效方案所获胚胎新鲜移植周期，n=274）、D组（短效方案所获胚胎FET周期，n=32）。

比较A、B、C、D组间的临床妊娠率、活产率和单胎活产儿的出生体重、孕周、大于胎龄儿（LGA）发生率、小于胎龄儿（SGA）发生率和巨大儿发生率等临床结局。分析降调节方案和移植周期对上述结局变量的影响。

讨论:

EMS可以通过排卵、受精、着床等多个环节影响妊娠甚至胎儿活产结局。为了得到一个理想的助孕结局，必须采用合适的促排卵方案，在改善胚胎质量的同时最大程度的提高子宫内膜容受性。

ART中，垂体降调节是EMS患者接受IVF-ET的一个重要环节，目前推荐EMS患者使用3～6个月的GnRH-a预处理以期获得较好的治疗效果。

临床上也采用多种GnRH-a降调节方案，其主要优势是：

（1）GnRH-a通过下调下丘脑-垂体-性腺轴（HPG轴）抑制FSH和LH分泌，防止卵泡过早黄素化，提高母细胞质量，同时卵巢分泌的雌激素下降，异位子宫内膜萎缩；

（2）提高外周血中自然杀伤细胞活性，抑制自身抗体生成，改善盆腔微环境和免疫状态，帮助胚胎着床；

（3）提高子宫内膜细胞的自然凋亡活性，增加子宫内膜与着床相关整合素的表达，增强子宫内膜腺体的血流，从而改善子宫内膜容受性，有助于提高妊娠率。

GnRH-a在降调节中的使用剂量一直是临床研究的热点，其参与的多种降调节方案对EMS患者的妊娠结局影响仍有争议，本研究结果显示，长效GnRH-a降调节方案在改善胚胎质量的同时更多的作用于子宫内膜，通过提高子宫内膜的容受性，从而提高新鲜移植周期的活产率。

有学者认为，黄体期长方案在减少Gn时间和Gn剂量的同时可获得与超长方案类似的促排卵效果和妊娠结局。但在研究中、重度EMS患者的降调节促排卵方案时，有学者发现，超长方案比黄体期长方案更有利于改善妊娠结局。

徐嘉宁等比较了卵泡期长效长方案、超长方案与黄体期长方案应用于EMS患者的妊娠结局，发现无论是新鲜周期还是FET周期，着床率和妊娠率在各组间均无显着差异，但是该研究没有分析活产率的差异。

这些研究大部分是对不同程度的EMS应用其中两个或三个降调节方案的妊娠结局的分析，并未对GnRH-a参与的降调节方案有一个定性的分析，研究者将应用全量长效GnRH-a的降调节方案均归为一组，与短效GnRH-a降调节方案在不同的移植周期做比较分析。

研究结果显示，长效GnRH-a降调节组的Gn用量和Gn时间均高于短效GnRH-a降调节组，差异有统计学意义（P＜0.05），这可能是由于GnRH-a长时间的作用会对卵巢功能产生较深的抑制作用，使得体外受精/卵胞浆内单精子注射（IVF/ICSI）超促排卵过程中增加Gn用量。

其次新鲜移植周期中的长效GnRH-a降调节组的妊娠率和活产率均高于短效GnRH-a降调节组，而长效GnRH-a组的Gn启动剂量低于短效组，研究者推测日促排卵剂量低且增加缓慢时，不会对子宫内膜产生不良影响，这与最近一项研究结果一致。

最近一项meta分析表明，与短效GnRH-a方案相比，超长GnRH-a方案增加了子宫内膜异位症不孕症患者的临床妊娠率，本研究的结果与其一致。

有学者认为这可能是不同剂量GnRH-a的垂体抑制作用影响了脂质过氧化和子宫内膜间的关系，从氧化应激角度解释了短效长方案的内膜容受性降低以致于着床率低的原因。

本研究同时比较了全胚保存后首次FET周期的妊娠结局，并且只纳入了非降调节人工周期和自然周期两种内膜准备方案，完全避免了GnRH-a对子宫内膜及盆腔环境的影响，结果显示两种降调节方案得到的胚胎在首次FET后妊娠率和活产率均无显着差异。这进一步表明长效GnRH-a有利于改善EMS患者的内膜容受性从而提高了新鲜移植周期的临床妊娠率和活产率。

从单胎活产的新生儿结局来看，长效新鲜周期组的巨大儿发生率低于短效新鲜周期组，长效冻融周期组的LGA发生率低于短效冻融周期组，短效新鲜周期组的LGA发生率低于短效冻融周期组，差异均有统计学意义（P均＜0.05）。

众所周知，所有可能导致母细胞和子宫内膜改变的因素都会导致早期胚胎发育和植入的表观遗传学改变，并可能改变妊娠和围产儿结局。为此，研究者进行了多因素Logistics回归分析，结果表明相比于短效GnRH-a降调节组，长效GnRH-a降调节组的临床妊娠率高，活产率高，发生LGA、巨大儿的风险低，差异均有统计学意义（P均＜0.05）。

新鲜周期组发生LGA、巨大儿的风险低与FET周期组，临床妊娠率和活产率在两种移植周期组无显着差别。既往研究认为，与拮抗剂方案促排卵相比，短效GnRH-a降调节方案使子宫内膜脱落通常更为完整，因为在刺激开始之前，雌激素水平低下的情况会持续数天。

研究者推测，长效GnRH-a降调节使得子宫内膜低雌激素状态持续更长时间，这种接近于自然周期的内膜状态更有利于胚胎植入以及后续胚胎发育。既往研究也表明子宫内膜对胎儿生长的影响可能比胚胎的影响更大。本研究结果支持长效GnRH-a降调节在改善胚胎质量的同时通过提高子宫内膜容受性增加活产率，降低新生儿围产期风险。

本研究分析了EMS患者应用长/短效GnRH-a降调节方案对新鲜移植周期和FET周期的妊娠结局和新生儿结局的影响。

但是该研究也存在一定的局限性，研究设计为单中心回顾性，存在其固有的局限性，且个别分组的样本量较少，未来需要进行更大样本的前瞻性研究。

其次本研究采用基础FSH来评估卵巢储备，各组都偏向于卵巢功能正常，所以研究结果可能不适用于EMS合并卵巢储备功能减退的病人。

子宫内膜异位症患者ART助孕/长效GnRH。为了使EMS患者获得理想的活产率，应该采取更合适的促排卵方案和移植方案，本研究认为采用长效GnRH-a降调节方案可以改善EMS患者在新鲜移植周期的妊娠率和活产新生儿结局。