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遗传病变是另外一种导致基因组损害和缺陷的机制，效应可能非常轻微或灾难性的，根据影响的类型可以将它们分为三个类别。第一类包括染色体非整倍体和重排：染色体的重排会造成特定染色体上一系列基因表达量或在基因组中的环境发生改变；第二类包括亚显微缺失（微缺失）：多种基因在分子水平上的微缺失或重排会导致其表达模式的改变；第三类包括单基因缺陷：单一基因（或核心元件）的表达改变或缺失，进而导致男性不育。这些病变可发生在人类的所有染色体上，包括被认为与男性生育相关的300个基因中的任何一个。其位置可以在内含子和外显子的区域中，因而很难预测会产生何种效应。
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