奥妥珠单抗（佳罗华）有何不良反应？如何处理？

在奥妥珠单抗关键临床研究中，接受奥妥珠单抗联合化疗的患者≥3级不良事件发生率为72.0%~79.2%。常见≥3级不良事件（不良反应）包括中性粒细胞减少症、感染、输液反应（IRR）、血小板减少症等，大多数不良事件可控。具体表现及处理策略如下：

1、输液反应（IRR）：

输液反应（IRR）是奥妥珠单抗联合化疗时最常见的不良事件，IRR发生机制可能与B细胞清除引起细胞因子释放有关。由于奥妥珠单抗经过糖基化工程结构改造，与效应细胞上的FcγⅢ受体亲和力增强，导致细胞因子释放可能性增加，这可能是导致奥妥珠单抗输注、尤其是首次输注时IRR发生率高的原因。在临床试验中，慢性淋巴细胞白血病患者IRR发生率高于滤泡淋巴瘤和其他B-NHL患者。对于慢性淋巴细胞白血病患者，IRR的发生可能和高肿瘤负荷有关。在临床研究中，IRR的发生率在奥妥珠单抗治疗第一天时比较高，随后逐渐降低；滤泡淋巴瘤患者维持治疗期间IRR发生率低于诱导治疗期。IRR相关症状包括恶心、呕吐、腹泻、发热、寒战等，其他症状还包括呼吸系统症状（如支气管痉挛、咽喉刺激、哮鸣、喉水肿）和心脏症状（如心房颤动）。

应在有完整复苏设施的环境中进行奥妥珠单抗输注，应特别对既往有心脏或肺部疾病的患者和肿瘤负荷高的患者进行密切观测。为降低IRR发生风险，输注奥妥珠单抗前推荐预防性应用糖皮质激素、口服解热镇痛剂和抗组胺药物（具体预防用药指导可参考奥妥珠单抗说明书）。发生IRR后输注速率调整见表1。如果患者出现速发过敏反应、急性呼吸窘迫、危及生命的IRR、第二次发生3级IRR时，应停止奥妥珠单抗输注，并积极给予对症治疗和支持治疗。

表1 针对不同分级输液反应的奥妥珠单抗输注速率调整指南

2、感染和中性粒细胞减少症：

感染和中性粒细胞减少症均为奥妥珠单抗联合化疗的常见不良事件。B细胞的耗竭可能与感染风险增加有关。在临床研究中，滤泡淋巴瘤患者在诱导治疗期间发生中性粒细胞减少症的风险较高，维持治疗和随访期风险有所降低。在接受奥妥珠单抗联合化疗的患者中，应用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）预防性治疗的患者3~5级感染发生率低于未使用G-CSF的患者。

患者有活动性感染时，不建议给予奥妥珠单抗；对有反复感染或慢性感染史的患者，应慎用奥妥珠单抗。在奥妥珠单抗治疗期间应监测中性粒细胞数变化，对于发生中性粒细胞减少的患者应持续密切监测。可参考欧洲癌症研究与治疗组织（EORTC）、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）和中国临床肿瘤学会（CSCO）的指南，进行中性粒细胞减少症的风险分层管理，在高风险患者中预防性应用G-CSF。CSCO的放化疗相关中性粒细胞减少症规范化管理指南建议，一旦发生感染和中性粒细胞减少，应治疗性应用G-CSF和经验性应用抗菌药物。

3、血小板减少症：

在临床研究中，血小板减少症在奥妥珠单抗联合化疗的第一个周期中更多见。奥妥珠单抗联合化疗前应慎用血小板抑止剂和抗凝剂等。在治疗期间（尤其是第一个周期）应密切监测血小板数量变化。如果发生重度或危及生命的血小板减少症，考虑延迟给药。可参考美国临床肿瘤学会（ASCO）指南和中国肿瘤化疗相关性血小板减少症专家诊疗共识，并结合临床，对血小板减少症进行管理和治疗。

4、心脏不良事件：

有基础心脏疾病的患者发生心脏不良事件的风险较无心脏疾病的患者高，体液超负荷或感染可诱发心脏并发症。IRR可表现为心动过速、心房颤动等，可导致心脏不良事件发生率增高。GALLIUM研究中，有心脏基础疾病的患者≥3级心脏不良事件发生率明显高于无心脏基础疾病的患者。

对于伴有心脏或肺部疾病的患者应谨慎补液，以防止可能发生的液体潴留，在整个输注期间及输注后应密切监测。如果发生严重或危及生命的心律失常，应停止输液，并积极治疗心脏疾病。对于服用降血压药物的患者，在每次奥妥珠单抗输注前12 h、输注期间和输注后1 h内，在心血管专家评估风险后，可考虑暂停使用降血压药物。对于有急性高血压危象风险患者，应综合评价停用降血压药物的获益和风险。

5、肿瘤溶解综合征（TLS）：

TLS由肿瘤细胞迅速破坏溶解所致，可引发急性肾损伤、心律失常等威胁生命的并发症。在关键临床研究中，iNHL患者接受奥妥珠单抗联合化疗后≥3级TLS发生率为0.5%~0.9%，略低于慢性淋巴细胞白血病患者（2%）。肿瘤负荷高和（或）肾功能受损（肌酐清除率＜70 ml/min）的患者TLS风险较高。

在开始奥妥珠单抗联合或不联合化疗输注前，应充分水化并给予抑止尿酸的药物或尿酸氧化酶等适用的替药物，后续结合临床以确定每次输注前是否需要继续预防性治疗。在治疗的最初几天应仔细监测所有有风险的患者，特别关注肾功能和电解质。TLS的治疗包括纠正电解质紊乱、维持体液平衡等支持治疗，必要时应进行透析治疗。

6、乙型肝炎病毒（HBV）再激活：

在开始奥妥珠单抗治疗前，应筛查所有患者乙型肝炎表面抗原（HBsAg）和乙型肝炎核心抗体（HBcAb），根据临床实践补充HBV其他标志物状况。HBV血清学检查阳性患者应咨询肝脏病专科医生，并按照医疗规范接受监测和管理，以预防HBV再激活。

淋巴瘤合并HBV感染者在化疗期间及化疗结束后应密切监测病毒复制水平、抗病毒治疗效果和耐药状况，并调整治疗方案。接受抗病毒治疗的患者需要根据基线HBV DNA水平、免疫功能受抑止程度、是否予抗CD20单抗维持治疗及其他高危因素等来决定停止抗病毒治疗的时机。HBV感染患者管理可参考慢性乙型肝炎防治指南及其他国内外相关指南，必要时请肝病科或传染科医师会诊，制订综合治疗方案。

7、间质性肺病：

间质性肺病在接受含利妥昔单抗方案治疗的患者中偶有报道，奥妥珠单抗治疗相关间质性肺病的数据尚少，建议参考利妥昔单抗治疗相关间质性肺病的诊疗建议。在接受利妥昔单抗治疗的患者中，间质性肺病临床症状主要包括呼吸困难、发热、持续性干咳等，应适时进行影像学检查，早期发现和及时干预十分重要，一旦发生间质性肺病应积极给予激素及呼吸支持等处理。

参考文献：奥妥珠单抗临床用药指导原则中国专家共识（2025年版）.白血病·淋巴瘤， 2025,30(10) ：581-587.

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