16p12.2 微缺失

一、概述：16号染色体的16p12.2微缺失由于临床症状的异质性，尚不构成一种被公认的综合征。通过对染色体微阵列分析结果分析，评估患者（智力障碍和 发育迟缓的儿童；精神分裂患者）出现了明显偏差，使得特定的表型与16p12.2微缺失的关系很难联系一起（或导致了困难。该缺失在儿童（先证者）中常见的症状有发育迟缓认知障碍（轻度到重度）、生长障碍（包括身材矮小）、心脏异常、癫痫、精神病和/或行为困难。其他的临床症状还有听力缺失、牙齿异常、肾脏及生殖系统（见于男性）异常及唇/腭裂。

16p12.2微缺失诊断是用染色体微列阵技术（CMA）或者其他基因组分析方法，在染色体16p12.2有520Kb的杂合性缺失。

16p12.2微缺失的遗传方式为常染色体显性。该缺失的大部分（约95%）携带是遗传自双亲之一（可有或没有与该微缺失相关的临床表现）。如果双亲之一为16p12.2 杂合性缺失，先证者同胞遗传该微缺失的风险为50%。有风险的孕妇行产前诊断发现胚胎有16p12.2微缺失时，不能根据实验室检测结果来预测表型。

二、临床症状描述

由于16p12.2微缺失表现度有异质性，在染色体微阵列分析应用于遗传学诊断之前，还没有认识到该变异的危害性。某些先证者可能还会有其他一些与表型相关的遗传学异常；因此发病症状可能会表现出偏差。

1、发育迟缓16p12.2微缺失的患者，都表现出轻至重度的发育迟缓。所有大于12月龄的患者，表现出语言发育延迟；某些患者在儿童期或青春期仍存在语言困难。运动发育也受影响，很多患者有全面发育迟缓的问题。发现个别患有心脏病的该缺失患者，并没有发育迟缓；也有的报道携带该微缺失的1岁孩童早期语言发育正常。

2、认知障碍16p12.2微缺失患者认知障碍的谱系范围，从一个表型正常的双亲至轻度到重度受累的患者。携带该微缺失的父母更可能表现出学习困难。

3、特殊面容16p12.2微缺失患者有特殊面容， 但无统一的表现。

4、生长大约2/5的儿科患者伴有发育倒退，3/5有身材矮小。在22个16p12.2微缺失儿科患者中有7个患者表现出小头畸形，其中2人生长参数正常。

5、心脏病16p12.2微缺失可能是心脏病的高风险因素。常见心脏畸形有左心发育不全、室间隔缺损、圆孔未闭、心包后缺如、二叶主动脉瓣、动脉导管未闭、法洛四联症伴肺动脉瓣缺失。注意，16p12.2微缺失不会是左心病变的主要病因。

6癫痫约1/3 16p12.2微缺失先证者患有癫痫和/或脑电图异常。癫痫的类型包括West综合征、失神性发作、肌阵挛性癫痫及高热惊厥。

7、精神及行为问题对16个16p12.2微缺失患者的评估中，超过1/2（9/16）的患者表现出精神或行为问题。3个患者表现出自闭症或刻板行为，3个患者表现出注意力缺。1名诊断为抑郁症患者携带有16p12.2微缺失。携带16p12.2微缺失的父母更有可能发生轻度学习障碍或者精神问题，如抑郁，躁郁症。

8、其他神经问题在3名患者中发现听力缺失，2名为单侧听力缺失，1名为双侧听力缺失；2名为神经性听力缺失。在10/22名患者中发现有肌张力减低。

9、外显率16p12.2微缺失有外显率不全。随访发现，携带该微缺失的患者双亲，可能有癫痫、轻度智力障碍及精神问题。这些表现提示，16p12.2微缺失是神经发育障碍表现的风险因素，有不全的外显率及不同的表现度。

10、发病率16p12.2微缺失的发病率约为0.19%，与 Smith-Magenis 综合征相似，提示Smith-Magenis 综合征及有一种异常表型的16p12.2微缺失，在新生儿中发病率相似。16p12.2微缺失发病率为0.050%-0.072%，约占人群的1/1400-2000 。

三、诊断

19号染色体的16p12.2微缺失还没建立正式的临床诊断标准。由于16p12.2微缺失临床表型的异质性（差别很大），16p12.2微缺失的诊断只能用染色体微阵列分析（CMA）或其他基因组分析方法检测建立。16p12.2微缺失可能的临床症状包括一下几点，发现这些症状时，提醒是该微缺失的可能。

1、发育迟缓轻到中度的智力障碍、语言发育迟缓的精神及行为异常，包括狂躁症，抑郁症及精神分裂。

2、特殊面容没有固定模式，轻度异形面容。

3、先天性心脏病。

4、睡眠紊乱。

5、癫痫。

6、有学习困难或者精神问题的家族史。

复发性16p12.2微缺失为包含7个基因或者转录本的染色体片段的缺失。该复发性缺失位于有6个基因片段性重复（大于1Kb，都有大于90%的重复序列)的侧翼。目前尚未清楚16p12.2微缺失中的基因是如何引起临床表型。

四、遗传咨询

遗传咨询的内容是向患者及其家庭提供该病的性质、遗传方式及其可能造成的影响方面的信息，使他们在充足的知识及信息帮助下做出基于足够背景知识，以及符合个 人情况的医学选择或个人决定。 16p12.2微缺失的遗传方式为常染色体显性。

1、先证者父母大部分（约95%）的16p12.2微缺失患者遗传自父母一方（可有或没有16p12.2微缺失的临床表型）

有一个看起来是新发的病人报道，16p12.2微缺失新发的概率为3.6%[ Rosenfeld et al 2013]。尚未有对新发突变来源进行验证的统计。

如果先证者父母双方均未检出16p12.2微缺失，可能出现的情况有：生殖腺 嵌合 或者是低水平包含 生殖腺 的 体细胞嵌合 （见备注），包含16p121.2区域的染色体平衡重排。

由于外显率降低及表现度差异，某些家族史中的16p12.2微缺失携带者无表面症状，因此未经过相应的分子遗传学检测之前，阴性家族史并不能肯定先证者的父母的遗传学状态。

2、先证者的同胞先证者同胞的风险取决于父母的遗传状态。

如果父母一方为16p12.2微缺失的杂合子，则同胞遗传该微缺失的风险为50%；由于 外显率降低，同胞 受累的风险小于50%。

携带该微缺失的父母神经精神症状的表现可能提示该家庭的 外显率较高；但不能作为预测先证者同胞表现度的可靠预测。

3、先证者的后先证者每一位后遗传该 缺失的机率为50%。由于 外显率降低，先证者后 受累的风险小于50%（见 外显率）

4、其他家庭成员其他家庭成员患病风险取决于 先证者父母的遗传状态：如果父母一方携带16p12.2微缺失，则家庭成员当中也可会出现16p12.2微缺失携带者。

5、遗传咨询的相关问题孕前是遗传风险评估和产前检查可行性分析的最佳时间。同样，对无症状家庭成员遗传风险的评估及检测选择的最佳时机也是在孕前。

6、产前检测及胚胎植入前遗传学诊断如果在一个 受累的家庭成员中检测出16p12.2微缺失，要对有风险的孕妇行产前检测及胚胎植入前遗传学诊。然而不能依据实验室发现来对表型进行可靠地预测。

五、分子遗传发病机制

染色体16p12.2区域520-kb微缺失包含了7个基因缺失：UQCRC2、PDZD9、C16ORF52、VWA3A、EEF2K、POLR3E、及 CDR2上述一种或者多种基因缺失是否会导致临床症状，还未清楚，需要注意的是，该缺失区域相邻区域是包含6个其他基因的片段性重复（重复性序列密度大于90%的大于1kb的区域）

16p12.2微缺失是由侧翼密度大于95%的68-kb低拷贝片段重复介导的重排。根据重复片段的数量和定位，在普通人群中常见两种单倍型。S2型在16p12.2微缺失区域侧翼有68-kb的片段重复，提示S2型更接近于复发性16p12.2微缺失。与该假设一致的是，S2型在16p12.2微缺失人群中有富集现象。人群中S2的频率非洲人群中为（97.5%），欧洲（83.1%），亚洲（71.6%）。因此非洲人群有着比亚洲人群更高的16p12.2微缺失的患病风险。

16号染色体着丝粒区有较多可介导复发性微缺失的片段性重复，16p12.2微缺失特指坐标的片段缺失。

六、治疗方法

可通过搜索ClinicalTrials.gov获取各种疾病临床试验的信息。注：该疾病可能没有临床试验。

根据苏家荪，沈亦平资料编辑。