肌萎缩侧索硬化(ALS),渐冻人,发病年龄童年到90岁

2025-01-23 11:29:09
来源:全民健康网试管婴儿频道
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肌萎缩侧索硬化(amyotrophic lateral sclerosis,ALS)是一类严重致死性的神经退行性疾病,主要累及大脑皮质、脑干、脊髓前角等运动神经元,表现为全身进行性肌无力和肌肉萎缩。该疾病又称为“渐冻症”, 英国著名理论物理学家史蒂芬·威廉·霍金在21 岁时被诊断出“渐冻症”,并坚韧地与之抗争了半个世纪。

哪些人患有ALS?

肌萎缩侧索硬化(ALS),渐冻人,发病年龄童年到90岁

ALS是一类高度异质性的疾病,主要体现在:

(1)发病年龄差异很大,从童年到90岁不等;

(2)存在XY差异,男的女的患者比例约为1.3/1,且男性的平均发病年龄约为55岁,女性最常于60多岁发病;

(3)遗传因素导致的ALS患病个体往往更早出现临床症状

(4)疾病持续时间可变,从几个月到几十年不等。

根据其发病和遗传特点,可分为散发性肌萎缩侧索硬化(sporadic amyotrophic lateral sclerosis,sALS)和家族性肌萎缩侧索硬化(familial amyotrophic lateral sclerosis,fALS),其中fALS约占全部病例的5%~10%。

fALS和sALS在临床和病理特征方面差异不明显,两种疾病临床进程相似。相当比例的肌萎缩侧索硬化患者容易发生认知功能障碍情况,少数患者也会出现较为明显的痴呆症状,约1/3的患者存在运动系统功能障碍的现象,在家族性肌萎缩侧索硬化症中也包含肌萎缩侧索硬化症合并额颞叶痴呆患者,揭示了肌萎缩侧索硬化症和额颞叶痴呆之间的重叠部分。

80%~90%的患者于发病后3-5年后死亡,约10%的患者生存期在8年以上,发病年龄小于55岁的个体往往存活时间更长。

最常见的致死原因是呼吸肌衰竭,其他原因如肺栓塞或心律失常也有可能导致患者死亡。

什么原因导致的ALS?

过去几十年间,对ALS致病机制的研究在各方面取得了突破。研究显示,免疫紊乱、氧化还原失衡、自噬功能障碍和铁稳态失调是参与ALS发病机制的重要因素。

(1)免疫系统紊乱

研究表明,与健康人相比,ALS患者的全身炎症标志物和免疫细胞群发生了变化。ALS患者的中性粒细胞、CD4和CD8淋巴细胞水平也有所不同。

9号染色体开放阅读框72(C9orf72)基因中一个六核苷酸重复序列GGGGCC碱基的扩增是引起ALS最常见的原因。在C9orf72-ALS患者中可以观察到免疫反应性小胶质细胞和周围炎症的增加。C9orf72异常扩增诱导的细胞内通路与固有免疫炎性小体复合物之间存在相互作用,而先天免疫炎性小体复合体是一种细胞内受体,可在细胞应激反应中诱发炎症。

(2)氧化还原失衡

越来越多的证据支持氧化还原失衡在ALS发病机制中的重要性。例如另一个ALS常见的致病基因超氧化物歧化酶1(SOD1),该基因突变会通过异常产生活性氧(ROS)和活性氮(RNS)以及错误折叠蛋白质聚集体的形成来破坏ALS的氧化还原稳态。

(3)自噬功能障碍

自噬是细胞内的清除机制,而溶酶体对这一功能行使的主要细胞器,自噬过程中不同自噬受体能够对特异性底物物质加以识别处理,维持细胞内稳态水平。多数研究表明,自噬受体OPTN和P62蛋白的突变可以在比较多家族性肌萎缩侧索硬化症中被发现,且其他肌萎缩侧索硬化症致病基因在自噬中具有重要作用。

(4)铁稳态紊乱

铁对所有哺乳动物细胞都是必不可少的,目前已经有ALS小鼠模型证实了铁在ALS发病机制中的作用。ALS的特征之一是脊髓中的运动神经元功能障碍会影响细胞铁稳态,由此形成恶性循环并加剧氧化损伤。

此外包括铁在内的金属稳态紊乱可能会促进感觉神经节星形胶质细胞的线粒体功能障碍,引起感觉神经元障碍。

基因检测如何协助临床进行ALS的诊断?

由于ALS临床的高度异质性,相关标志物对于疾病发展的预测、预后的判断以及治疗策略的选择非常重要。目前ALS的标志物主要包括RNA结合蛋白(RBPs)、ALS相关基因和非编码RNA。

其中通过对ALS相关致病基因的检测,可以深入了解这些基因型对应的临床表型,有助于疾病的精准诊断和预后判断,并为今后的基因治疗提供依据。

自1993年第一个致病基因SOD1基因被发现以来,越来越多的ALS相关基因被发现,目前已发现百余个,其中主要致病基因也达30个。目前已证实的ALS致病基因主要以染色体显性遗传模式遗传,少数致病基因呈常染色体隐性遗传和X连锁显性遗传等。据不完全统计,约68%的fSLA和11%的sALS可被已证实的遗传因素所解释。