除了低分子肝素，保胎医生常用抗凝药物还有哪些？

本文摘自中国专家对复发性流产抗血栓药物治疗的共识。让我们来看看复发性流产医生常用的抗凝药物。

1、普通肝素（unfractioned heparin，UFH）

UFH是从猪肠粘膜或牛肺等动物组织中提取精制的硫酸氨基葡聚糖混合物，相对分子质量范围为3 000 000~30 000 000 [26]只有相对分子质量较低的成分才具有较强的抗凝作用。UFH主要通过与AT结合间接发挥抗凝作用，对FIIA和FXA活性具有相同的抑止能力，UFH抗凝作用FXa/FIIA为1：1。除了抑止FXA、UFH除了FIIA活动外，还能抑止FIXA和FXIA的活动。UFH需要静脉滴注，其血浆半衰期为1~2 h [27]。停药后一般为4~6 h凝血功能恢复正常。UFH大多通过网状内皮细胞系统去除降解，少量通过肾脏排泄，UFH不能通过胎盘屏障[27]。UFH主要用于VTE的防治(推荐级别D，证据级别5)。

2、低分子肝素（low molecular weight heparin，LMWH）

LMWH是UFH裂解后硫酸葡萄糖胺聚糖链的混合物，相对分子质量相对较小，一般相对分子质量范围为3 000 000~6 500 000[28]。LMWH的抗FXA/FIIA为4：1~2：与UFH相比，LMWH具有抗凝效果好、出血风险小等优点。此外体外研究表明，LMWH还具有抑止抗磷脂抗体谱（antiphospholipid antibodies，aPLs）免疫反应、保护血管内皮、抑止滋养细胞凋亡等生物学作用[29-31]。

LMWH血浆半衰期为3~7 h(不同类型的LMWH半衰期不同)，一般停药后12~24 h凝血功能恢复正常[31]。LMWH皮下注射生物利用率高，90%以上，主要通过肾脏排泄，相对分子质量较大的也可通过网状内皮系统清除。因此当肾功能不全患者使用LMWH时，药物可能会在体内积累。应进行抗XA活性监测，及时调整剂量。同时可选择相对分子质量较高的LMWH，减轻肾脏负担[33]。LMWH不能像UFH一样通过胎盘屏障，也主要用于VTE的防治。LMWH目前是妊娠抗凝治疗的选择靠前药物(推荐级A，证据级1b)。

3、磺达肝癸钠

磺达肝贵钠是第一种人工合成的选择性FXA抑止剂，不含动物成分[34-35]，相对分子质量为1 700 000。磺达肝贵钠1：1的比例与AT上的戊糖结构相结合，抑止因子FXA的活性，但这种结合是可逆的。当磺达肝贵钠激活一个分子的AT时，它会释放并与其他AT分子结合，使AT抑止因子FXA的速率增加约300倍，起到间接的抗凝作用。但磺达肝贵钠并不影响AT对凝血酶的抑止，与血小板也没有相互作用。生物利用度极高(100%)，半衰期17~21 h，未经肝脏谢，大多以原形式通过肾脏排泄[35]，因此禁止用于肌酐清除率20 mL/min严重肾功能不全者。

磺达肝贵钠相对分子质量小，可少量通过胎盘，出血风险相当于LMWH，一般预防剂量不需要常规实验室监测，很少诱发血小板减少，剂量固定，治疗窗口宽，主要用于VTE防治[36]，特别是骨关节、脊髓手术围手术VTE防治[37-38]。考虑到胎儿的安全性不是选择靠前，但在以下情况下，可以选择磺达肝贵钠替UFH或LMWH（推荐级别D，证据级别5）：①使用UFH或LMWH出现中到重度肝功能损伤；②有肝素诱导的血小板减少症（heparin-induced thrombocytopenia，HIT）；③绒毛膜下血肿较大[39-42]。

4、维生素K拮抗剂

以华法林为表，华法林是间接多靶点抗凝剂，可抑止维生素K依赖的凝血因子（II、VII、IX与X）抗凝作用的活性。华法林起效缓慢，半衰期长，易受药物和食物的影响[43]。单独使用时，由于需要先耗尽依赖维生素K的凝血因子，如果需要快速发挥抗凝作用，应与肝素或新型口服抗凝剂重叠一段时间，才能发挥稳定的抗凝作用。

由于个体差异较大，使用华法林时需要定期监测国际标准化比值（international normalized ratio，INR）。一般建议将INR控制在2.0~3.0之间，预防性抗凝建议将INR控制在1.5~2.5之间。华法林是非妊娠期长期抗凝治疗的常用药物，但通过胎盘屏障，妊娠早期应用可引起“胎儿华法林综合征”[44]，因此应避免妊娠早期使用，妊娠中晚期不能耐受其他抗凝药物或其他抗凝药物无效（如AT缺陷，可产生肝素抵抗）可考虑使用华法林 (推荐级B，证据级2b)[45]。

5、新型口服抗凝剂

包括沙班和达比加群酯。沙班（如利伐沙班、艾多沙班、阿星沙班等）是口服FXA直接抑止剂，不依赖抗凝血酶，可直接与FXA活性部位结合，效果快，峰值浓度一般为2~4 h，生物利用率高(80%~100%)，半衰期5~9 h，肝脏谢约2/3,1/3通过肾脏清除[46]。达比加群酯是一种口服单靶点直接抗凝血酶抑止剂，其前体药物被酯酶水解，产生达比加群，发挥抗凝作用，达到峰值时间为0.5~2 h，半衰期为12~14 h，多以原型通过肾脏排泄，因此对于老年人和肾功能不全者应谨慎使用。

近年来由于新型口服抗凝剂效果快，安全范围广，出血风险相对较低，使用方便，一般不需要根据身体质量调整剂量，广泛应用于非孕期血栓栓塞性疾病的防治。但妊娠/哺乳期的安全性尚不明确，因此不建议在妊娠和哺乳期使用[47]（推荐级别D，证据级别5）。表1是各种常用抗凝剂的主要作用机制、半衰期、成人VTE的常规预防和治疗剂量以及实验室监测方法[48-51]。