什么是CAR-T？

人体血液中的免疫T细胞是免疫系统的主要的监管者，它具有强大的攻击力，一旦识别出细胞中的，就会出动并捕杀问题细胞。然而有些肿瘤细胞通过各种方式能逃离免疫系统监管的方式，躲过T细胞的追杀，从而大量扩增，今儿造成人体的伤害。所谓道高一尺，魔高一丈！

人类科学家不甘于这种现状，经过数十年前赴后继的深入研究，终于成功地对人体的T细胞进行基因改造，使T细胞再次拥有识别并杀死肿瘤细胞的能力。简单通俗地说：就是武装了免疫细胞让它奋起抵抗肿瘤细胞的侵略。这个按放给T细胞的武器被称之为CAR（嵌合抗原受体），它帮助T细胞找到并精准消灭体内的肿瘤细胞。当然能够找到比较特异性的靶标位点是CART实施的关键。

doi：10.1186/s40425-018-0460-5.

CAR的基础结构包括胞外结构域、跨膜结构域和胞内结构域。其中胞外结构域是“定位器”，跨膜结构域是“牵引器”，胞内结构域则负责信号活化和传导，是使CART细胞发挥杀伤功能的“信号开关”。

CAR - T需要一个复杂的流程，包括收集患者白细胞， CAR - T细胞制备，运输、以及最后的输注，和毒性的系统管理。

在接受CAR - T的患者中观察到的毒性通常出现在第一次输液的几天内。两种最常见的毒性是细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性（NTX），两者都是致命的。

（1）CRS通常与IFN？、GM-CSF、IL-10和IL-6等细胞因子的释放以及CAR - T细胞的扩增相关。CRS的临床表现包括发热、恶心、厌食、心动过速和/或低血压、心功能不全、肾功能损害、肝衰竭等。更高的疾病负担与更严重的CRS相关，特别是在急性淋巴细胞白血病。然而CAR – T的疗效并不是由CRS的严重程度来预测的，因为没有经历过CRS的患者仍然可能对治疗有反应。1级CRS通常需要支持性护理。使用皮质类固醇治疗1级CRS不推荐，因为对CAR - T细胞有潜在的抑止活性。也不推荐使用非甾体抗炎药物治疗发热，因为血小板减少和/或凝血疾病患者有出血的潜在风险。一些2级CRS患者和基本上所有3/4级CRS患者都使用IL-6受体激动剂托珠单抗（tocilizumab）治疗。如果严重的CRS持续(特别是低血压)，可短疗程使用糖皮质激素。

（2）神经毒性（NTX）它可以表现为CAR - t相关脑病(CRES)，包括各种神经症状——包括意识混乱、谵妄、表达性失语、闭塞、肌阵挛和癫痫。在一些严重的病例中也观察到白质退化。。到目前为止，CRES的因果关系尚不清楚，但研究表明，细胞因子的分泌和随后的血脑屏障的破坏可能发挥了作用。值得注意的是，使用双特异性抗cd19 /CD3 BiTE抗体blinatumomab治疗的患者与使用CAR - T治疗的患者类似，神经毒性发生率也有所增加。一级CRES治疗包括支持性护理和持续神经学评估。2级CRES还需要神经学评估，如果症状与CRS相关，还需要使用托珠单抗。托珠单抗逆转CRES的疗效尚不明确。3/4级的CRS需要转到ICU，一些中心在合并CRS时使用托珠单抗。皮质类固醇——包括地塞米松或甲基强的松龙——也被推荐用于3/4级CRES[32]。

其他CAR - t相关不良事件

（1）B细胞发育不全

CD19 CAR - T可导致短期或长期患者B细胞发育不全，这也是CAR - T细胞功能持久性的标志。短期B细胞发育不全可能不需要治疗，而长期B细胞发育不全可能需要免疫球蛋白替代，尤其是儿童。

（2）移植物抗宿主病(GVHD)

曾经进行过体细胞移植的患者通常会在T细胞中保留完全的供体嵌合，所以从患者身上获得的T细胞通常来自供体。支持FDA批准的CAR - T临床试验没有纳入需要全身治疗的活性GVHD患者。在无活动性移植物抗宿主病的情况下，从患者身上获得的供体来源细胞似乎具有较高耐受性，移植物抗宿主病极为罕见。

（3）脱靶效应所致不相干的毒性

CAR构建被设计用来识别特定的标记物，而呈现特定目标的健康组织也可能会受到影响。通过临床前研究和早期临床试验优化靶点可以降低这种毒性的发生。

CAR - T为血液恶性肿瘤患者的治疗提供了重要的希望，为其他癌症的治疗策略的发展提供了基础。与其他免疫疗法相比，FDA批准的CAR - T治疗已经应用于临床。虽然能够尽快为患者提供这些改变生命的疗法很重要，但在这一过程中，该领域仍有许多问题有待解决。此外随着毒性的更好理解和治疗计划和剂量的进一步优化与临床数据，技术将不断完善和改进。很明显，CAR - T细胞疗法在癌症免疫治疗的未来是根深蒂固的。

CAR - T很神奇，可以救治一部分难治复发的B细胞淋巴瘤，但它也不是全能的，药物毒性和经济学毒性限制了它的临床实用，今后在科学家的努力下，一定会呈现出更低的毒性，同时也会因为产品的逐步丰富和量化生产而极大降低它的身价，让更多普通家庭获益。

参考文献：J Immunother Cancer. 2018 Dec 4；6(1)：137.doi：10.1186/s40425-018-0460-