2012年AHA/ASA-非瓣膜性房颤预防卒中新推荐

口服抗凝剂预防非瓣膜性房颤患者脑卒中

AHA/ASA保健工作人员的科学声明

美国神经学会证实了这篇声明作为神经科医师教育工具的价值

Stroke. 2012-08-02在线发表

心房颤动（AF）成人患者中的卒中率变化很大，因合并症和患者过去脑血管事件史而异，范围在每年1%至20%（平均每年4.5%）不等1。

卒中危险分层是很重要的，因为用于降低AF相关卒中的抗栓药物的主要危险是出血。如华法林，这涉及到每年1%-12%出血危险与缺血性事件风险的平衡，故其使用一般保留给存在最大血栓栓塞风险的个体1-3。几种新抗栓药的问世提供了华法林的替选择，且作为AF患者的起始治疗可降低血栓栓塞风险的域值。

在这次AHA/ASA“卒中一级预防指南”4和在卒中或短暂性脑缺血发作（TIA）患者的卒中预防5更新时，我们复习了检验凝血酶抑止剂（达比加群）和2个Xa因子抑止剂（利伐沙班和阿派沙班），预防AF患者卒中的安全性和有效性的最新试验，所以我们修订了管理推荐4,5。这些推荐遵循了AHA和ACC治疗效果的确定性水平分类和证据分级的方法（表1略）。

AHA/ASA关于VKA/抗栓治疗AF患者当前指南的总结

危险分层

在AF患者中，根据年龄和相关血管合并症的不同，卒中肯定风险相差20倍。已经开发和验证了几种卒中危险分层方案6-8。然而这些方案可能产生不同的结果9。AHA当前指南使用CHADS2分层方案7（CHADS2是是充血性心衰、高血压、年龄≥75岁、糖尿病和既往卒中或TIA的词头缩略语）。CHADS2积分衍生于非瓣膜性AF患者卒中危险的独立预测指标7。这个积分系统对充血性心衰、高血压、年龄≥75岁和糖尿病每项设1分，对既往卒中或TIA设2分7。该积分系统在1项大型队列研究和多项临床试验中得到了验证6,10。例如在1项队列研究中10，CHADS2积分为0的参与者，每100人-年血栓栓塞率为0.49 (95% CI， 0.30 – 0.78)；而积分=1时为1.52 (95% CI， 1.19 –10.94)；积分=2时为2.50 (95% CI， 1.98 –3.15)；积分=3时为5.27 (95% CI， 4.15– 6.70)；积分=4时为6.02 (95% CI，3.90 –9.29) ；积分为5或6的参与者为6.88 (95% CI，3.42–13.84)。 用于二级预防的CHADS2方案的局限性涉及到有既往卒中或TIA史和没有其它危险因素的患者2。这些患者以CHADS2衡量得2分（血栓栓塞的点估计为每100人-年2.50），但在CHADS2积分的验证研究中，有既往卒中或TIA史的患者每100人-年平均卒中7.4010到10.86 。CHADS2-VAS指数通过附加变量进一步细化了CHADS2的计算11。个体中出血风险也可能不同。出血风险工具如HAS-BLED（高血压、异常的肝肾功能、卒中、出血史或出血倾向、INR不稳定、老年、滥用药物或酗酒），RIETE和ATRIA（抗凝和AF的危险因素）积分得到开发以评估出血风险，但其预测准确性较低3,12-14。

治疗推荐

多项临床试验的资料表明，对AF患者的卒中预防VKA优于抗血小板治疗。5项一级预防试验的累计资料显示出华法林贯穿各项研究的一致获益（总的相对危险降低（RRR）68%；95%CI，50%–79%)，反映出每年卒中率的肯定降低，从对照组的4.5%降到华法林组的1.4%1。这种肯定风险降低转换成每年治疗1000例患者可防止31例缺血性卒中。

对CHADS2积分=2的AF患者推荐抗凝治疗，但对低危（CHADS2积分=1的患者，抗凝剂的选择有更多的灵活性4。对极低危（CHADS2积分=0）的患者，推荐用ASA或不治疗。

总之，华法林是相对安全的（每年大出血率为1.3%，而安慰剂或ASA的的大出血率为1%）。来自1项大型病例-对照研究15和2项随机对照研究16,17的结果提示，在INR低于2.0时，口服抗凝的效果降低。对AF患者口服抗凝预防卒中的最佳强度似乎为INR2.0-3.0。更强的INR与出血风险增高，正如抗凝剂和抗血小板药联合治疗一样18。同样， INR治疗范围的时间（TTR）缩短可降低华法林的安全性和有效性19。没有资料显示对有缺血性卒中或TIA的AF患者进行治疗性抗凝时，增加抗凝强度或加一种抗血小板药，对将来的缺血性脑血管事件可提供另外的保护。

支持ASA效果的证据显然弱于华法林。来自3项试验的累计分析报告，与安慰剂相比，RRR为21%(95% CI， 0%–38%)20。1项全国性疗效研究发现用阿司匹林（ASA）没有益处而用华法林总的危险降低21。目前在对ASA过敏的AF患者，关于替选择的抗血小板药或联合预防卒中效果的资料很少22。

AF氯吡格雷试验用厄贝沙坦预防血管事件试验（ACTIVE W）发现，在至少有1项卒中危险因素的AF患者，VKA优于氯吡格雷与ASA联合治疗23；然而TTR<；58%显示VKA没有优于联合抗血小板治疗的益处19。该研究中另一支（ACTIVE A）对被认为是“不适合用VKA治疗”的AF患者，比较了单用ASA与氯吡格雷加ASA24。虽然氯吡格雷加ASA联合治疗，卒中率比单用ASA有小幅降低，但联合治疗组大出血的发生率较高，结果没有净获益23,24。

AHA/ASA关于VKA/抗栓治疗预防首次卒中的现行推荐

下面是AHA/ASA关于VKA/抗栓治疗预防首次卒中的现行推荐4：

1． 对所有被认为存在卒中高危和很多被认为处于中危的非瓣膜性AF患者，如能安全接受，推荐用剂量调整的华法林（目标INR2.0 –3.0）治疗（I，A）。

2． 对低危和某些中危AF患者，是否抗凝治疗要根据患者选择、估计的出血风险和能达到的高质量抗凝监测，推荐用ASA抗血小板治疗（I，A）。

3． 对认为不适合抗凝的高危AF患者，用氯吡格雷和ASA双联抗血小板治疗预防卒中，可比单用ASA提供更多的保护，可能是合理的，但大出血风险增高（IIb， B）。

对于有卒中或TIA史的患者，AHA/ASA关于VKA/抗栓治疗预防卒中的现行推荐

下面是对有卒中或TIA史的患者，AHA/ASA关于VKA/抗栓治疗预防卒中的现行推荐5：

1． 对于有阵发性或长期性房颤、有缺血性卒中或TIA的患者，推荐用VKA抗凝（目标INR2.5；范围2.0-3.0）（I，A）。

2． 对于不能口服抗凝剂的患者，推荐单用ASA（I，A）。氯吡格雷加ASA联合治疗可带来类似华法林治疗的出血风险，因此对有华法林出血禁忌症的患者不推荐（IIIB）。

对AF患者预防卒中新的替抗栓药物

达比加群

药物学

达比加群酯是一种由血清酯酶迅速转换成达比加群的口服前体药，它是IIa因子（凝血酶）的一种直接竞争性抑止剂。其肯定生物利用度为6.5%，血清半衰期为12-17小时25。因为其可预测的药动力学，达比加群能以固定剂量服用并不需要抗凝监测。达比加群药动力学受肾功能影响，因为其80%经肾排泄。与华法林相比，达比加群不经细胞色素P450（CYP3A4）系统谢25；然而P-糖蛋白抑止剂如决奈达隆、酮康唑、胺碘酮、维拉帕米和奎尼丁能升高达比加群浓度，而利福平能降低其作用。

临床试验总结

长期抗凝治疗随机评价（RE-LY），对至少有1项另外的危险因素（既往卒中或TIA、左室EF<；40%、NYHAⅡ级或以上、年龄≥75岁、或年龄65-74岁加糖尿病、高血压、或冠心病）的患者，比较了开放标签的华法林与双盲、2个固定剂量(110 或150 mg Bid)的达比加群。排除了最近14天内卒中或6个月内有严重卒中、出血风险增高、肌酐清除率<；30 mL/min、或有活动性肝病的患者26。虽然达比加群的剂量是隐蔽的，但随机到达比加群的患者没有进行假装的INR检测。华法林的目标INR为2.0-3.0。

一级预后终点为卒中或全身性栓塞；二级预后终点包括卒中、全身性栓塞和死亡，但还预先确定了几项预后指标包括心肌梗死。主要的安全性终点是大出血，关于一级预后终点这项试验是把握证实不劣于华法林。临床净获益被定义为卒中、全身性栓塞、肺栓塞、心梗、死亡或大出血等复合终点降低。

总共纳入来自44个国家的18 113例患者，平均随访为2年，仅有20例失访。患者为老年（71.6±8.7岁，36%为女性）并有中到高度卒中风险（CHADS2为2.1±1.1；20%既往有卒中，32%有心衰、23%有糖尿病）。随机前半数患者正在用华法林。

关于卒中或全身性栓塞的一级终点，达比加群110 mg Bid(每年1.53%)和150 mg Bid(每年1.11%)均不劣于华法林(每年1.69%)；达比加群150 mg Bid还优于华法林(RR， 0.66； 95% CI， 0.53– 0.82)。与华法林相比，用达比加群两种剂量出血性风险降低，110 mg Bid (RR， 0.31； 95% CI， 0.17– 0.56)而150 mg Bid (RR， 0.26； 95% CI， 0.14 – 0.49)。

关于临床净获益终点，达比加群150 mg Bid (每年6.91%)临界优于华法林(每年7.09%； RR， 0.91； 95% CI， 0.82–1.00)，但110 mg Bid(每年7.09%； RR， 0.98； 95% CI， 0.89 –1.08)没有优势。全因死亡率，与华法林（(每年4.13%； RR， 0.88； 95% CI， 0.80 –1.03) 相比，达比加群150 mg Bid (每年3.64%)有降低趋势，但达比加群110 mg Bid (每年3.75%； RR，0.91； 95% CI， 0.80 –1.03)则没有降低趋势。在RE-LY的主要报告中没有包括种族或人种亚组分析26。

在RE-LY试验中，大出血发生率与华法林组(每年3.36%)相比，在达比加群110 mg Bid 组(每年2.71%； RR， 0.80； 95% CI， 0.69 –0.93)是低的，但150 mg Bid 组(3.11% per year； RR， 0.93； 95% CI， 0.81–1.07)则相似26。胃肠道出血发生率，达比加群150 mg Bid组 (每年1.51%)高于华法林组(每年1.02%) 或达比加群110 mg Bid组 (每年1.12%； P<；0.05)。致命性和颅内出血发生率，华法林组（每年1.80% 和 0.74%)分别高于达比加群110 mg Bid组 (1.22% 和0.23%) 或达比加群150 mg Bid组 (1.45% and 0.30%)。在年龄≥75岁的患者中，颅内出血风险达比加群低于华法林，但用150mg 的剂量颅外出血风险增高27。

心梗发生率达比加群150 mg Bid组 (每年0.74%)高于华法林(每年0.53%； RR， 1.38； 95% CI， 1.00 –1.91)26。在调整了研究站点关闭期间无症状心梗后，识别了28次另外的事件，治疗组间心梗发生率的差异不再明显28。包括这些事件的事后分析发现，用达比加群110 mg Bid组每年心梗发生率为0.82%，用达比加群150 mg Bid组每年心梗发生率为0.81%，而用华法林组则为0.64%，风险比（HR）分别为1.29； 95% CI， 0.96 –1.75； P=0.09；和HR， 1.27； 95% CI， 0.94 –1.71； P=0.12）29。临床净获益支持用达比加群治疗。心梗患者ASA和氯吡格雷的基线使用率较高。与同时抗血小板治疗的相互反应和心梗的危险没有评价。一篇包括30 514例受试者的非劣效研究汇总分析发现，达比加群与心梗或急性冠脉综合征增高相关（比数比1.33； 95% CI，1.03–1.71； P<；0.01)，当修正了所包含的RE-LY资料后，结果相似30。在RE-LY试验中，达比加群的停药率高于华法林（1年时达比加群为16%，华法林为10%）且与消化不良的发生率一致（12%对6%）26。

在所有3个治疗组中，基线CHADS2积分较高与卒中和全身性栓塞风险增高相关31。与华法林组相比，用达比加群150 mg Bid组在CHADS2各积分级别风险降低都是一致的。同样，在CHADS2积分各级别出血风险均增高，虽然两种剂量的达比加群颅内出血的发生率均低于华法林。

关于既往卒中或TIA的患者，来自RE-LY的资料有限。在随机前有卒中或TIA的3623例受试者的亚组分析显示，总的事件率高于没有卒中或TIA的患者（每年2.38% 对1.22%），但卒中或全身性栓塞率，用华法林组(每年2.78%)、达比加群150 mg Bid组 (每年2.07%)和110 mg Bid组 (每年2.32%)则相似32。对一级预后终点两种剂量的达比加群均优于华法林(RR分别为 0.34 和 0.65； P值无统计意义)。在服用达比加群110 mg Bid的患者，与华法林组相比，大出血发生率降低，而服用150 mg Bid的患者与华法林组相似。既往有卒中或TIA史患者的结果，除了达比加群150 mg组一级终点非劣于而不是优于华法林外，与总的RE-LY结果一致。

达到INR治疗范围的时间（TTR）是一项强有力的华法林有效性和安全性的预测指标33,34。RE-LY试验简易水平的二次分析，用入组临床中心平均的TTR四分位分层，比较了达比加群与华法林的效果35。在华法林组平均TTR为64%，有显著的患者水平和机构水平变异(44%–77%)。在华法林组，卒中或全身性栓塞率因临床中心的TTR增高而降低。与华法林相比，在TTR的所有四分位，达比加群150 mg Bid组卒中风险降低，而达比加群110 mg Bid组出血风险较低。

在随机前已经接受了长期VKA治疗的8989例RE-LY受试者中，用达比加群150 mg Bid和110 mg Bid的一级预后效果是相似的(RR，分别为0.81和0.72， P =NS)26。

关于这个亚组中的出血事件、耐受性或经随机前TTR分层，尚无发表的资料。

RE-LY研究的一个重要局限性是相对于AF患者抗凝治疗的时间范围平均随访时间短（2年）。测定药物的抗凝效果还受临床实践的挑战36。以激活的部分促凝血酶原激酶时间、内源性凝血酶潜在滞后时间、凝血酶时间和ecarin凝血时间，可检出达比加群的作用。Ecarin 凝血时间与血浆浓度比较好，然而活化部分作用促凝血酶原激酶时间是一种替，在接受了达比加群的患者一般是延长的。影响清除和血浆浓度的因素（肾功能、BMI、或分布容量）可能导致抗凝作用、安全性和效果的变化。已经提出使用激活的重组VIIa因子或提纯的因子替产品来逆转达比加群36；然而这两种因子都比维生素K或新鲜冰冻血浆贵得多37。为迅速逆转抗凝作用，美国关于达比加群的套装软件插件，推荐紧急透析，这对不稳定的患者可能是行不通的38。这些逆转策略的效果都没有得到充分评价。

成本-效益分析（略）

上市后监测（略）

AHA现行的推荐

AHA关于达比加群使用的现行推荐报告如下：

１.在有阵发性到长期性房颤、有卒中或全身性栓塞危险因素、而没有人工瓣膜或血液动力学意义的瓣膜病变、严重肾功能衰竭(CrCl <；15 mL/min)、或严重肝病（基线凝血功能受损）的患者，达比加群作为华法林的一种替对卒中和全身性栓塞的预防是有用的（I

B）。

利伐沙班

药理学

利伐沙班是一种Xa因子直接抑止剂。它有约70%的生物利用度，血清半衰期5-9小时候。它有可预测的药动力学，能以固定剂量服用而不需抗凝监测。利伐沙班经CYP3A4系统谢，可能与CYP3A4抑止剂或诱导剂相互反应。它以原形经肾（约36%）和粪便（约7%）清除。

临床试验总结

利伐沙班与华法林治疗非瓣膜性房颤（ROCKET AF）试验是一项双盲非劣效性试验52，将14 264例有中、高度卒中风险（既往有TIA、卒中或全身性栓塞史或有≥2项额外危险因素）的非瓣膜性AF患者，随机分配到利伐沙班（20 mg/d)组或剂量调整的华法林(目标INR 2.0 –3.0)组。平均CHADS2积分为3.5，高于RE-LY试验和ARISTOTLE（阿哌沙班降低AF患者的卒中和其它血栓栓塞事件）试验的平均积分。约55%的受试者在入组前有卒中、TIA或全身性栓塞。稍多于1/3的受试者在研究期间的某些时候也服用ASA。平均随访为707天。

一级终点为缺血性卒中、出血性卒中和全身性栓塞的复合终点，在利伐沙班组年发生率为1.7%，而在华法林组为2.2%(HR， 0.79； 95% CI，0.66-0.96； 非劣效P<；0.001)。在意向性治疗分析中，一级终点年发生率，在利伐沙班组为2.1%，在华法林组为2.4%(HR， 1.03； 95% CI， 0.96 –1.11； P=0.44)。颅内出血率和致命性出血率，利伐沙班组均低于华法林组（分别为0.5%对 0.7%， P=0.02；0.2% 对0.5%， P=0.003)。

对一级终点，既往卒中、TIA或全身性栓塞存在与否之间有相互作用的趋势，意向性治疗分析(P=0.072)，明显的安全性相互作用( P=0.039)。在没有卒中、TIA或全身性栓塞史的受试者中，利伐沙班组2.57%的患者和华法林组3.61%的患者(HR， 0.71； 95% CI， 0.54 – 0.94) 发生了一级终点（有效性），提示利伐沙班对卒中或全身性栓塞一级预防有优势。一级安全性终点，在有卒中、TIA或全身性栓塞史的受试者中，利伐沙班组为1.67%，华法林组为2.86%（HR，0.59；95%CI，0.42-0.83)。在有卒中、TIA或全身性栓塞史的受试者中，一级有效性终点在利伐沙班组为4.8%，在华法林组为4.9%(HR，0.98；95%CI，0.8-1.2)，对卒中和全身性栓塞的二级预防两者没有差异。在既往有卒中、TIA或全身性栓塞史的受试者中，一级安全性终点发生率，服利伐沙班者为3.5%，服华法林者为3.9%（HR，0.91；95%CI， 0.72-1.14）。

虽然在这些试验中“纯粹华法林”没有标准定义，ROCKET AF中38%的受试者在入组时没有接触VKA。VKA既往使用史与有效性和安全性之间没有相互作用。在意向性治疗分析时，曾用VKA、服利伐沙班的受试者一级终点率（3.79%）低于服华法林者（4.94%)(HR， 0.76； 95% CI， 0.59 – 0.98)。

J-ROCKET AF（日本口服直接Xa因子抑止剂Qd与VKA比较预防AF患者的卒中和栓塞试验）是一项前瞻性、随机、双盲3期临床研究，从全日本65个中心入组1280例AF患者53。研究的主要目的是评价利伐沙班Qd（对中度肾功能受损的患者10 mg/d）与剂量调整的华法林（目标INR：<；70岁者2.0-3.0；≥70岁者1.6-2.6）的安全性。设计这项研究在于评估利伐沙班治疗所致出血不多于华法林53。

J-ROCKET的一级安全性终点是利伐沙班和华法林两组，首次发生主要或次要临床相关出血事件的时间。在两组中分别发生了11对22次出血事件（每100患者-年为1.26对2.61事件；HR，0.48； 95% CI， 0.23–1.00)54。利伐沙班显示一级有效性终点（首次发生卒中或非脑全身性栓塞的时间）不劣于华法林。

在J-ROCKET试验中华法林抗凝管理的质量令人担心，TTR低于其他华法林试验的历史域值54。

在FDA监控审查期间，提出了几个关于ROCKET-AF试验结果解释的问题55。这些问题包括不确定的恒定假设（即：在非劣效试验中，“作为新试验的管理，对照治疗必须有相对于安慰剂同样的获益幅度，因为在参照试验中必须用于估计其效果”）55。华法林组受试者的平均TTR仅为55%（在其它最近的试验中为62%-73%）。仍在治疗分析截止在随机治疗停止后2天，在研究的药物停用后2-7天，观察到利伐沙班组卒中或全身性栓塞率更高。这就强调了由于出血外的原因暂时或长期停用利伐沙班后保证充分抗凝的重要性。最后，药动力学或药效动力学资料不支持每天一次的剂量。尽管有这些担心，利伐沙还是得到了FDA的批准。

利伐沙班的作用反映在凝血酶原时间和内源性凝血酶潜能。已有报道凝血酶原复合物浓度可逆转利伐沙班的作用37；然而逆转策略的临床效果尚未得到充分评估。

成本-效益分析、上市后监测和AHA现行推荐

成本-效益分析还没有发表。在美国利伐少班最近获准用于AF患者的卒中预防。上市后监测资料目前缺乏。AHA还没有关于利伐沙班使用的现行推荐。

阿哌沙班

阿哌沙班是一种直接的竞争性 Xa因子抑止剂56。它的生物利用度约为50%。阿哌沙班半衰期较短（8-15小时）。它有可预测的药动力学，以固定剂量使用，不需抗凝监测。阿哌沙班经CYP3A4系统谢，与CYP3A4抑止剂或诱导剂可能有相互反应。原型经肾清除约25%，原型经粪便清除约50%。

临床试验总结

阿哌沙班与ASA治疗对VKA无效或不适合的AF患者预防卒中（AVERROIS）试验，是一项随机、双盲的试验，在5599例非瓣膜性AF、有1项及以上的卒中危险因素、主要根据医师判断或患者偏好不适合VKA治疗的受试者，比较阿哌沙班与ASA的效果和安全性56。阿哌沙班的剂量是5 mg Bid (94%)或2.5 mg Bid (6%)，对满足如下2条及以上的患者用小剂量：年龄≥80岁、体重<；60kg或血清肌酐≥1.5 mg/dL。ASA的剂量由研究者判定，分别为81mg(64%)、162 mg(27%)、243mg(2%)、或324mg(7%)。受试者平均年龄70岁，平均CHADS2积分为2分。14%的患者有既往卒中，7%报告在研究期间半数以上时间同时用ASA。在中期分析时，发现阿哌沙班对预防卒中或全身性栓塞优于ASA（每年1.6%对每年3.7%； HR， 0.45； 95% CI， 0.32-0.62； NNT=45； RRR=57%）而大出血率（每年1.4%对每年1.2%； HR， 1.13； 95% CI，0.74-1.75)相似，便终止了研究。阿哌沙班对预防致残或致死性卒中优于ASA(每年1%对每年2.3%；HR， 0.43； 95% CI 0.28-0.65； NNT=67； RRR=57%)。当与不同剂量的ASA组(<；162mg或≥162mg)比较时，阿哌沙班的益处依然存在。临床净获益，卒中、全身性栓塞、MI、血管原因死亡或大出血的复合终点，都支持阿少班优于ASA(每年5.3%对每年7.2%；HR， 0.74； 95% CI， 0.6-0.9； NNT=48； RRR=26%)。

AVERROES主要纳入了没有既往卒中或TIA的受试者(86%)。对卒中或全身性栓塞的一级预防(每年1.5%对每年3%； NNT=62； RRR=50%)，阿哌沙班优于ASA，大出血率(每年1.1%对每年1%)相似56。当用CHADS2积分分析时，在CHADS2积分为2分（每年2.1%对每年3.7%； NNT=56；RRR=43%)和≥3分(每年1.9%对每年6.3%；NNT=21；RRR=70%)的患者，阿哌沙班优于ASA。

对没有TIA既往史、CHADS2积分=0或1分者，阿哌沙班预防卒中或全身性栓塞的安全性和效果与ASA相等(每年0.9%对每年1.6%；NNT=143；RRR=44%)。尽管患者数量较大，但对这个亚组要比CHADS2积分更高的患者，可信限较宽，故用CHADS2VAS积分进一步描述危险，可能使将来的研究识别出能从阿哌沙班获益的患者亚组。

在这个有既往卒中或TIA史的小亚组(14%)中，在卒中后最少10天启动研究药物。阿哌沙班对卒中或全身性栓塞的二级预防优于ASA (每年2.5%对8.3%；NNT=16；RRR=70%)，大出血率相似(每年3.5%对每年2.7%)56。

在AVERROES研究中，曾开处了VKA并停用的患者达40%，其中14%在筛选后30天内停用。在既往已经服用VKA的患者中，阿哌沙班降低卒中或全身性栓塞优于ASA(每年1.4%对4.2%；NNT=36；RRR=67%)，而在从未用VKA的患者(每年1.8%对每年3.3%；NNT=67；RRR=45%)56。

ARISTOTLE试验是一项3期临床随机试验，在有AF或房扑且存在至少一项额外卒中危险因素的患者，比较阿哌沙班与华法林对卒中（缺血性或出血性）或全身性栓塞的预防效果58。入组时必须存在AF，或在最近12个月内至少间隔2周经两次不同时间的ECG证实AF，才算合格。还需要存在如下至少1项卒中危险因素：年龄≥75岁；既往卒中、TIA或全身性栓塞；3个月内有症状性心衰或LVEF≤40%；糖尿病；需要药物治疗的高血压。

研究干预以双盲、双虚拟形式给予。阿哌沙班组的受试者接受5mg Bid，如果受试者满足如下标准，则用低剂量2.5mg Bid：年龄≥80岁、体重≤60kg、血清肌酐≥1.5 mg/dL(133umol/L)。华法林组的受试者以盲法和程序方式，起初用2mg片，并调整剂量达到目标剂量2.0-3.0；平均62%的时间都达到了治疗INR。此外两组中的受试者，如果临床上有指征，都允许接受每天162mg的ASA。

18 201例随机的患者平均随访1.8年，阿哌沙班治疗的受试者1.27%发生卒中或全身性栓塞一级终点，而华法林治疗组为1.60%（HR， 0.79； 95% CI，0.66-0.95)。在预定的分层试验中，证实了阿哌沙班的非劣效( P<；0.001)和优势( P<；0.01) 。与缺血性和未定性卒中(降低8%）相比，更大比例的益处看来与出血性卒中率降低（降低49%）相关。另外死亡 (3.52%对3.94%； HR， 0.89； 95% CI， 0.80-0.99； P<；0.047)和大出血(2.13%对3.09%； HR， 0.69； 95% CI，0.60-0.80； P<；0.001)二级终点都有利于阿哌沙班。

在预定的治疗亚组中，可见到一致的治疗效果，包括基于在随机时同时用ASA、在研究入组前使用华法林、AF类型（阵发性与长期性及既往卒中或TIA状态）。亚组分析研究确实提示在没有糖尿病(P=0.003)的受试者和有中、重度肾功能损害(P=0.03)的受试者中，阿哌沙班的出血率明显降低。

成本-效益分析、上市后监测、和AHA现行推荐

成本-效益分析尚未发表。在美国阿哌沙班尚未被批准用于AF患者的卒中预防。因此没有上市后监测资料。当阿哌沙班被批准时，就可能有影响推荐的另外的资料可用。当前，AHA没有关于阿哌沙班现行的推荐。

新的推荐

关于达比加群、利伐沙班和阿哌沙班的临床应用，重要的是要认识几个没有解决的问题。达比加群、利伐沙班和阿哌沙班只与华法林对比，直接的相互比较，尚未见发表的资料。这些临床试验的随访时间是有限的。与长期、真实世界依从性相关的因素未明，特别是这些新药被用于设计评估依从性的保健机构外部，如一个抗凝诊所。因为其半衰期短，不依从和漏服药物的患者，可能存在血栓栓塞的危险。治疗决策应当考虑患者价值观的差异，这也可能影响依从性。这些新药的药物活性目前在常规临床实践中不能评在，因而，治疗不足或治疗过量的个体具有潜存的风险。必须仔细处理从华法林的转换，否则可能造成一个风险增高期。正在服这些药物而其它方面适合溶栓的患者，是否能安全地用溶栓剂（即静脉内用重组组织型纤溶酶原激活物）治疗急性缺血卒中，尚未明确。在出血的情况下，没有抗体来紧急逆转达比加群、阿哌沙班或利伐沙班。在美国当前阿哌沙班没有被批准用于卒中预防。反映临床效益（即这些新药在真实世界使用时获益与风险的权衡）的资料，达比加群仅仅开始出现，阿哌沙班和利伐沙班还无资料可用。

1． 华法林（Ⅰ，A）、达比加群（Ⅰ，B）、阿哌沙班（Ⅰ，B）和利伐沙班（Ⅱa，B）都可用于预防非瓣膜性AF患者初发和复发卒中。应根据危险因素、费用、耐受性、患者的选择、潜在的药物相互作用，及其他临床特征（包括服用华法林的患者处于治疗窗内的时间等），个体化地选择抗栓药物。

2． 对至少有1种额外危险因素且肌酐清除率（CrCl）>；30 mL/min）的非瓣膜性AF患者达比加群150 mg Bid，预防初发和复发卒中是华法林的有效替选择（Ⅰ，B）。

3． 对至少有1种额外危险因素且CrCl低(15-30 mL/min)的AF患者，可考虑应用达比加群75mg Bid（Ⅱb，C）。

4． 不推荐在CrCl<；15mL/min的患中使用达比加群（Ⅲ，C），因为没有资料支持达比加群用于更严重肾衰的患者。

5． 在不适合VKA治疗、至少有1种额外危险因素且非以下情况（年龄≥80岁、体重≤60kg、血清肌酐≥1.5 mg/dL）的非瓣膜性AF患者中，阿哌沙班5 mg Bid是ASA的有效替选择（Ⅰ，B）。

6． 在不适合VKA治疗、至少有1种额外危险因素且有≥2种以下情况（年龄≥80岁、体重≤60kg、血清肌酐≥1.5 mg/dL）的非瓣膜性AF患者中，尽管安全性和疗效尚未确定，阿哌沙班2.5 mg Bid是ASA的有效替选择（Ⅱb，C）。

7． 在适合使用VKA治疗、至少有1种额外危险因素且非以下情况（年龄≥80岁、体重≤60kg、血清肌酐≥1.5 mg/dL）的非瓣膜性AF患者中，阿哌沙班5 mg Bid是一种相对安全和有效的华法林替选择（Ⅰ，B）。

8． 在适合使用VKA治疗、至少有1种额外危险因素且有≥2种以下情况（年龄≥80岁、体重≤60kg、血清肌酐≥1.5 mg/dL）的非瓣膜性AF患者中，尽管安全性和疗效尚未确定，阿哌沙班2.5 mg Bid可考虑为华法林的替选择（Ⅱb，C）。

9． 如CrCl<；25mL/min，则不应使用阿哌沙班（Ⅲ，C）。

10． 在非瓣膜性AF伴中、高危卒中危险的患者（既往TIA、卒中或全身性栓塞病史，或有≥2种危险因素）中，利伐沙班20 mg/d是华法林合理的替选择（Ⅱb，B）。

11． 在伴中、高危卒中危险（（既往TIA、卒中或全身性栓塞病史，或有≥2种危险因素）的肾损伤非瓣膜性AF患中，CrCl为15-50mL/min，尽管安全性和疗效尚未确定，可考虑使用利伐沙班15 mg/d（Ⅱb，C）。

12． 利伐沙班不应用于CrCl<；15mL/min的患者（Ⅲ，C）。

13． 达比加群、利伐沙班或阿哌沙班与抗血小板药联用的安全性和疗效尚未确定（Ⅱb，C）。

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关键词：AHA科学声明， 心主颤动， 抗栓治疗， 卒中预防， 治疗

广西医科大学第五附院、柳州市人民医院心内科

胡世红教授节译自：

http：//stroke.ahajournals.org/ August 5， 2012