多发性骨髓瘤诊治概况

多发性骨髓瘤（multiple myeloma， MM)是浆细胞的恶性肿瘤，瘤细胞浸润骨髓导致骨质破坏以及骨髓功能衰竭。MM发病率占血液肿瘤的第二位。在美国男性MM的平均发病年龄为62岁（75%病人年龄超过70岁），女性MM的平均发病年龄为61岁（79%患者年龄超过70岁）。我国MM患者的中位发病年龄在57-58岁左右，较西方国家年轻。既往多发性骨髓瘤治疗的疗效差，治疗目标以疾病控制为主。近10年是多发性骨髓瘤临床和基础研究快速发展的10年，骨髓瘤治疗进入了时，新的抗骨髓瘤靶向药物不断涌现。根据SEER的报道，骨髓瘤的5年生存率由1975年的25%上升至2003年的34%，这归功于新的有效治疗方案。骨髓瘤患者的治疗疗效以及存活时间不断得到改善，骨髓瘤的治疗目标由控制疾病转向追求治愈。

小于65岁适合移植的初治多发性骨髓瘤患者的治疗

对于这些年轻骨髓瘤患者，现提倡的最新治疗模式是3-6个疗程不含马法兰的诱导治疗，然后予以大剂量马法兰联合自体造血体细胞移植，移植后再予以巩固治疗加深缓解深度，并维持治疗延长CR持续状态以达到长生存的目的。以这种策略整体治疗患者5年生存率可达到80%，而且在一些低危患者中可能达到治愈的目标。

诱导治疗

VAD（长春新碱+吡柔吡星+地塞米松）曾经是年轻骨髓瘤患者移植前诱导的标准方案。虽然该方案有效率为60%左右，但CR率小于10%，而移植前CR率与移植后疗效密切相关。1999年新药应用以来，含新药的方案诱导治疗的CR率显著优于VAD方案。IFM2005-01试验首次显示含硼替佐米的方案（VD）作为诱导治疗的疗效显著优于VAD方案：两者的CR/nCR分别为14.8% v 6.4%， ≥VGPR分别为37.7% v 15.1%。HOVON-65/GEMMG-HD4试验比较PAD与VAD诱导治疗显示PAD可获得更优质的缓解（CR/nCR 18% v 7%，≥VGPR 42% v 14%）。HOVON50试验比较TAD与VAD诱导治疗的疗效也显示TAD显著优于VAD。而以雷利度胺为基础的方案诱导治疗的CR/nCR为20-40%，≥VGPR为42-76%。因此从2008年起，就提出VAD方案作为移植前的诱导方案已过时，而应该采用含新药的方案应用于移植前诱导治疗。

目前含新药的方案应用于移植前的诱导治疗选择众多，有以沙利度胺为基础，或以硼替佐米为基础以及以雷利度胺为基础的联合方案，或两种新药联合方案。2药联合方案如VD， TD， Rd；3药联合方案如VTD， VCD， VRD， PAD；最新还推出4药联合方案VCRD。如何在众多方案中选择合适患者的诱导方案？

单纯以沙利度胺为基础的方案诱导CR偏低，与硼替佐米、雷利度胺为基础的方案比较疗效稍逊色。雷利度胺起效较慢，而且对造血体细胞有累积毒性，影响造血体细胞采集，因此如使用含雷利度胺的方案进行诱导治疗，需在3-4疗程之内进行自体造血体细胞采集。硼替佐米起效快，能快速缓解骨髓瘤相关症状如逆转骨髓瘤引起的肾功能不全；缓解程度高，≥VGPR率达到60%左右；对造血体细胞无毒性；而且能克服遗传学t(4；14)的不良预后。含硼替佐米的方案从2006年起就被NCCN推荐位移植诱导的一线方案，笔者认为含硼替佐米为基础的方案作为诱导治疗的优点突出，因此推荐含硼替佐米的联合方案为诱导治疗的选择靠前。

至于2药、3药、4药联合方案的选择，从疗效上考虑4药优于3药，3药优于2药联合。但多药联合的毒副作用的发生率也随之增高。因此需根据细胞遗传学分层个体化治疗。对高危患者选择多药联合，对低危患者选择2-3药联合。

造血体细胞移植

体细胞动员方案大剂量环磷酰胺3-5g/m2联合G-CSF动员的有效率高，而且在动员的同时大剂量环磷酰胺还可以进一步加深缓解程度。绝大部分患者都能动员成功，达到CD34+细胞≥2.0106/Kg的最低体细胞需求。

移植预处理方案马法兰200mg/m2仍然是是标准的预处理方案。但对于一些高危的骨髓瘤患者有些中心建议在马法兰的基础上联合硼替佐米（BorHDM SCT）可进一步提高移植后完全缓解率，与历史对照病例比较，可延长OS。但这些均是小样本病例报道，硼替佐米在预处理中的作用仍需进一步探讨。

单次移植vs. 双次移植临床试验表明单次自体移植后不能获得≥VGPR疗效的患者可以从双次移植中获益。因此目前的大多数专家认为对单次自体移植后不能获得≥VGPR疗效的患者6个月内考虑进行二次移植。

早期移植vs. 晚期移植新药出现之前，在疾病早期行自体移植在年轻骨髓瘤患者中的地位是不容置疑的。随着新药的出现，诱导治疗的缓解率显著提高可以与传统治疗时的移植治疗缓解率相媲美。由于新药治疗的缓解率如此之高，不少专家开始质疑早期进行移植必要性。2个美国的临床试验显示Rd以及VRD方案诱导治疗后，是否进行早期移植的2-y OS并无显著差异。因此美国的专家主张只对高风险分层的患者进行早期移植，对于标准或中等危险分层的患者是否早期移植取决于患者自身的选择。新药年早期移植还是晚期移植成为一个争议性很大的议题。

为了解决这个争议，目前有3个随机对照试验正在比较新药时是否还需要进行早期移植。其中1个试验初步结果已在2011年公布，显示早期移植组PFS显著延长， 但OS在两组间无差异。其余两个试验分别计划入组1000例以及1500例患者，试验正在进行中，目前尚无结果公布。

但是可以肯定的是，从来没有一个临床试验表明晚期移植的OS会优于早期移植。而且晚期移植与早期移植比较有诸多的缺点，首先，推迟移植时机而一直予以新药维持治疗的花费非常昂贵。以雷利度胺为例，1年Rd方案维持治疗的费用就约等同于我国单次自体移植的医疗费用；其次新药长时间持续治疗的毒副作用不亚于自体移植，自体移植的治疗相关死亡率已从既往的6%下降至2%， 治疗风险甚至低于新药持续治疗；再者，推迟移植时机可能因疾病难治、体能下降以及合并症等因素丧失移植时机。以往的数据已表明，患者进行早期移植的可行率为95%，而到晚期移植时，可行率下降至75%。早期移植的平均TwiSTT时间（无症状，无治疗，无治疗毒性时间）显著延长，提示早期移植患者的生存质量要优于晚期移植。综合上述的考虑，笔者均认为，即使在新药年，早期移植仍然是年轻骨髓瘤患者的标准治疗方案。

移植后巩固治疗

移植后巩固治疗是近年来提出的新理念。首先必须明确巩固治疗的概念，将巩固治疗和以往的维持治疗区分开来。巩固治疗是指在移植后为了加深缓解程度，在短时间内采用较强烈的方案治疗。而维持治疗是指在移植后为了维持缓解状态，在长时间内使用小剂量药物进行治疗。

50%的患者在ASCT后并不能获得CR，巩固治疗在移植后可进一步加深缓解程度，减低肿瘤负荷。现应用于巩固治疗的方案有TD 、VTD 、VRD 、R 、Bortezomib 以及Carf-TD等方案。无论是单药还是联合方案巩固治疗均可使移植后CR率增加10%-35%。在GIMMEMA研究中，VTD巩固治疗使得分子学完全缓解率（molecular complete remission， mCR）高达60%，肿瘤负荷下降5个log。在多个临床研究中，巩固治疗还可以进一步延长PFS。但巩固治疗还处于起步阶段，很多问题仍有待解答，如巩固治疗的时机和患者的耐受性如何？什么是巩固治疗的最佳方案？单药还是联合用药？最佳应使用多少个疗程？是否需要根据患者移植后的mCR状态来决定是否进行巩固治疗？这些问题将有待于在未来的临床试验中得到解答。

移植后维持治疗

临床研究表明，曾经获得CR而在短时间内丧失CR患者的预后比从未获得CR的患者还要差。因此与获得CR相比维持CR更重要。大部分患者在ASCT后均会复发，因此需要通过维持治疗来维持CR。

沙利度胺维持治疗目前有5个RCT证实了移植后应用沙利度胺维持治疗对长期疗效的影响。中位沙利度胺维持时间为7-30个月，中途断药率为13%-52%。5个试验均显示沙利度胺维持治疗可延长PFS，但只有2个试验显示沙利度胺维持组的中位OS显著延长。2012年一个包含非移植患者在内的6个RCT的Meta分析显示：沙利度胺维持组有延长OS的趋势（p=0.07， HR 0.83， CI 0.67-1.02），而且这种趋势在移植患者中更明显（HR 0.82， CI 0.64-1.04）。但长期使用沙利度胺需考虑外周神经炎、便秘、嗜睡等毒副作用，在国外还提示DVT发生增加，而且一旦沙利度胺维持治疗后复发，将筛选出耐药性较强MM患者，导致生存期缩短。

雷利度胺维持治疗最近有2个临床试验（CALGB100104， IMF2005-02）应用雷利度胺在移植后作维持治疗。结果显示雷利度胺维持组的PFS显著优于不维持组（41-46个月 vs. 23-27个月，p小于0.001）。更令人欣喜的是CALGB100104试验中雷利度胺维持组显示出OS的优势。雷利度胺维持治疗的中断用药率为10-30%。但长期应用雷利度胺作为维持治疗也存在诸多问题，例如价格贵，有骨髓抑止、DVT以及第二肿瘤发生增加的风险。

硼替佐米维持治疗 HOVON-65/GMMG-HD4试验比较了移植后应用硼替佐米与沙利度胺维持治疗的疗效。移植后沙利度胺维持组每日服用沙利度胺50mg， 硼替佐米维持组每2周予以1次硼替佐米1.3mg/m2 IV，两组维持治疗的时间均为2年。结果显示硼替佐米维持组的PFS优于沙利度胺（35 vs. 28个月， HR 0.75， CI 0.62-0.90， p=0.002）。经多因素分析，硼替佐米维持组的OS更长（HR 0.75， CI 0.77-1.00， p=0.049），尤其是对于高危患者，硼替佐米带来的OS获益更明显。但该试验移植前的诱导方案在两维持治疗组并不相同，硼替佐米维持组的诱导方案为PAD而沙利度胺维持组的诱导方案为VAD，因此很难区分两组长期生存的差异究竟是因为诱导治疗的不同还是维持治疗的效应。因此硼替佐米在移植后维持治疗的作用有待于设计更优的临床试验来验证。

老年及不适合移植的初治多发性骨髓瘤患者的治疗

诱导治疗

在新药出现之前，对于年龄>；65岁或因其他合并症不能耐受移植治疗的初治骨髓瘤患者，MP方案是标准的治疗方案。但MP方案的疗效差，完全缓解率只有3%左右，中位生存期只有2-3年。随着新药沙利度胺、硼替佐米以及雷利度胺的出现，含新药的方案如MPT（马法兰+泼尼松+沙利度胺）， CTDa（环磷酰胺+沙利度胺+减量地塞米松）， VMP（硼替佐米+马法兰+泼尼松）， VD（硼替佐米+地塞米松）， VCD（硼替佐米+环磷酰胺+地塞米松）， Rd（雷利度胺+小剂量地塞米松）， VRD（硼替佐米+雷利度胺+地塞米松）等已成为欧美国家选择靠前的治疗方案。

6个随机临床试验显示MPT方案一线治疗非移植骨髓瘤患者的中位PFS为15-27.5个月，中位OS为29-51.6个月。VISTA试验显示VMP方案完全缓解率高达30%，中位PFS长达21.7-27.4个月，中位OS长达56.4个月，几乎是MP传统方案的一倍。美国东部肿瘤协作组推出的Rd方案2年生存率高达82%，老年病人可耐受性。这些新药的出现使得老年及不适合移植的骨髓瘤患者的中位OS几乎翻倍，患者的长期预后得到很大的改善。

维持治疗

由于新药的应用使得老年骨髓瘤患者的诱导治疗疗效显著提高以及生存期显著延长，在这些病人中进行维持治疗也被提到日程上来。

沙利度胺维持治疗 3个随机临床试验比较了应用沙利度胺维持以及无维持治疗对老年骨髓瘤病人长期疗效的影响，3个临床试验显示沙利度胺维持治疗可延长无事件生存期（Event free survival，EFS），但只有1个临床试验显示沙利度胺维持治疗可带来OS获益。其他2个试验中无OS获益的原因分析有两点：一，在这些临床试验中，沙利度胺维持治疗的维持时间较短（7-13.2个月），主要是由于沙利度胺的毒副作用难以被老年患者长期耐受所导致；二、2个临床研究均显示沙利度胺维持的老年骨髓瘤患者在复发后的生存期缩短，提示沙利度胺维持治疗使得复发后骨髓瘤治疗难度加大。

雷利度胺维持治疗目前只有MM015试验研究了雷利度胺维持治疗在老年骨髓瘤患者中的疗效。 MPR-R维持治疗组的中位PFS显著延长至31个月，而MPR不维持组的中位PFS只有14个月，与MP不维持组PFS 13个月相比无显著差异。MPR-R组PFS延长效应的60%归功于雷利度胺维持治疗。但三组患者的4年OS率并无差别。

硼替佐米维持治疗最新的GIMEMA试验比较在老年骨髓瘤患者中VMPT诱导+VT维持治疗至复发 vs. VMP诱导+不维持治疗的疗效。结果显示无论是PFS， TTNT还是OS，维持治疗组均显著优于不维持组。VMPT-VT组5年生存率为61%， 而VMP组为51%（p=0.01）。该试验首次显示在老年骨髓瘤患者中维持治疗可带来长生存获益。

基于上述的临床试验新进展，有专家表明对于体质好，耐受性好的患者，含新药的2药或3药方案诱导治疗6-9个疗程后予以维持治疗将会成为新的老年骨髓瘤患者的治疗模式。

老年患者的治疗难点

1、目前的治疗方案未能克服不良遗传学异常给老年骨髓瘤患者所带来的不良预后。

2013年最新IFM数据表明遗传学异常仍然是老年初治骨髓瘤患者的主要预后因素。该分析包含了1890例老年初治骨髓瘤病例，结果显示无论是否应用含新药的方案治疗，t(4：14) 以及 del (17p)均与PFS以及OS显著缩短相关。其他骨髓瘤组织的临床试验如MRC Myeloma IX，E4A03，VISTA，GEM-05的数据也表明第一的新药包括沙利度胺、硼替佐米也不能克服老年骨髓瘤患者不良遗传学异常的不良预后。因此对这些高危异常学异常的患者，仍需要开发新的有效药物以及联合方案来改善预后。

2、老年骨髓瘤患者体质弱，治疗耐受性差，用药中断率高。

回顾性汇聚分析4个欧洲3期临床试验共1435例患者的结果显示，年龄≥75岁是老年骨髓瘤患者预后不良的危险因素。＜75岁患者的3年OS为68%，≥75岁患者的3年OS为57%（p小于0.001）。该研究显示影响OS的其他因素还包括肾功能不全（肌酐≥2mg/dL）(P=0.003)、心脏毒副作用(P=0.001)、感染(P＜0.001)以及用药中断(P=0.03)。

2010年GEMEMA以及PETHEMA/GEM报道将VMP方案中硼替佐米的使用频次由VISTA试验方案的1周2次下调至1周1次，并不缩短中位PFS（27-34个月 vs. 21.7个月）以及3年OS（74%-84% vs. 68.5%），而用药中断率以及3/4级外周神经炎发生率显著下降。2011年Moreau等人报道皮下应用硼替佐米疗效与静脉应用无区别。基于上述临床试验的结果，目前已达成专家共识，硼替佐米应用于老年骨髓瘤治疗时，应由1周2次方案下调为1周1次方案，而且皮下注射会大大降低外周神经炎的发生率。

3、控制疾病还是争取治愈？既往老年骨髓瘤患者的治疗目标为控制疾病。然而随着治疗疗效的提高，也有专家认为治愈也可能成为老年骨髓瘤治疗目标，老年患者也应该争取CR状态。Gey等人在2011年回顾性汇聚分析了3个欧洲临床试验的1175例患者资料，结果显示在新药治疗的老年骨髓瘤患者中，CR与长PFS以及长OS相关，而且即使在≥75岁的超老年患者中CR仍然带来长生存的获益。因此欧洲的专家多倾向于在毒副作用可接受的前提下，在老年骨髓瘤患者中也应该尽可能争取获得高质量的持续的CR。老年骨髓瘤的治疗关键是平衡疗效和毒副作用，做到个体化治疗。

整体的治疗目标

骨髓瘤治疗史上有两次飞跃，第一次是造血体细胞移植的应用，第二次则是新药的广泛使用。现在骨髓瘤的生存期已较2000年前延长1倍，获得10年长期生存的患者比例显著增加。骨髓瘤的治疗目标已经由控制疾病逐渐向治愈疾病方向发展。现有的目标是经上述方法积极治疗后将MM变成一种慢性病，恰如老年人常有的高血压病和糖尿病等常见慢性病的一样，只要定期复查及长期即可。患者在心理上更容易接受，医从性也提高。而对于年龄>；65岁的患者，预计生存时间达到大部分国家的平均年龄，是否可以认为这些患者已得到治愈？

多发性骨髓瘤的预后在近10年来得到了显著的提高，一方面归功于新药如蛋白酶体抑止剂硼替佐米以及免疫调节剂如沙利度胺、雷利度胺的研发及应用，另外一方面归功于骨髓瘤生物学行为研究的进展。但是我们需要清醒的认识到，我们离治愈多发性骨髓瘤还有相当大的距离。将来的骨髓瘤治疗不仅需要疗效更好、毒性更小的药物及方案；而且还需要针对骨髓瘤生物学的深入理解，对骨髓瘤做准确的分型、危险分层，对骨髓瘤进行个体化治疗，最终达到治愈多发性骨髓瘤的超级目标。