一文解读试管婴儿促排之拮抗剂方案

什么是拮抗剂方案？拮抗剂方案是一种促排卵方案，是在女性月经来潮的第3天开始检测血清激素、B超检查进行卵巢快速评估，再进行药物的促排卵。在促排期检测阴道B超和性激素，等到卵泡增长到12mm以上的时候再加用拮抗剂防止卵巢过度刺激及防止卵泡过早排出，持续至注射hCG（夜针），夜针过后进行促排卵，植入优质的胚胎，同时给女性补充黄体，再进行抽血验孕。

拮抗剂方案的原理

GnRH激动剂通过减少垂体GnRH受体及Gn分泌细胞脱敏以达垂体降调节抑止内源性LH峰的产生的作用。第三代GnRH拮抗剂自1999年上市以来，作为抑止LH峰的药物，开始广泛用于试管婴儿技术。相对于早期GnRH拮抗剂，第三代拮抗剂没有组胺释放效应效应和亲脂性，副作用少，可经肠道外给药。与GnRH激动剂不同，CnRH拮抗剂可与内源性GnRH竞争作用于垂体前叶促性腺激素释放激素分泌细胞膜GnRH受体，1 ~2小时即可迅速抑止LH的产生，继而延迟排卵。在控制性卵巢制激过程中使用的GnRH拮抗剂剂量不影响FSH水平，在连续用药时可维持对LH的抑止作用且呈剂量相关，而停药后抑止作用可在48小时内解除。

拮抗剂方案的适应症

GnRH拮抗剂可用于各种人群，与GnRH激动剂相比，对于正常反应患者，促排天数缩短，Gn用量减少，种植率、、临床妊娠率相似，因OHSS取消周期率下降，继续妊娠率相似。对于低反应患者的Meta分析表明，与GnRH激动剂方案比较，GnRH拮抗剂方案患者获卵数减少或相似，雌激素峰值降低hcG日子宫内膜偏薄，但临床妊娠率及周期取消率没有统计学差异。高反应人群，如多囊卵巢综合征患者，使用拮抗剂方案，采用GnRH agonist代替hcG诱发排卵，避免应用hcG后过多黄体产生和黄素化效应。患者临床妊娠率无统计学差异，且重度OHSS风险降低。对于无偿帮助卵子IVF周期，使用GnRH拮抗剂或GnRH激动剂两者在Gn用量，获卵数，持续妊娠率差异无统计学意义。

拮抗剂方案的优点

(1)没有激动剂的flare up效应，因而避免产生囊肿，干扰观察及后续治疗。

(2)无需降调节过程，避免出现低雌激素症状。

(3)治疗周期短、Gn 用量小、使用灵活方便。

(4)募集卵子母细胞相对激动剂方案平均少1枚、防止过高雌激素引起的不良反应、卵巢过度刺激综合征发生率相对较低。

(5)能够使用GnRH激动剂触发，可能有助于提高卵子母细胞质量。

拮抗剂方案的缺点

(1)存在学习曲线，对临床医务工作者有较高的要求。

(2)对子官内膜的影响目前尚不明确，过高剂量的拮抗剂可能对子官内腿有损害。

(3)使用GnRH激动剂触发后可能出现黄体功能不足情况，影响临床妊娠率。

GnRH拮抗剂微刺激中的应用

近年来微刺激方案或称温和刺激方案广泛应用于临床。根据国际辅助生育温和技术协会(International Society for Mild Approaches in Assisted Reproduction， IS-MAAR)的定义，微刺激方案是指通过使用小剂量、短疗程地使用外源性的促性腺激素，配合添加促性腺激素拮抗剂，雌激素受体拮抗剂或芳香化酶抑止剂的促排卵方案，以获卵2 ~7枚为目标。微刺激方案相比传统长方案具有疗程短、刺激少、费用低、患者耐受度好等特点。微刺激方案能有效控制高反应人群OHSS发生率。对于低反应人群具有与常规方案类似的优胚率、移植胚胎数和临床妊娠率，且更为温和、依从性更好。

由于GnRH拮抗剂具有高效、及时竞争性结合GnRH受体的特点，在微刺激或温和刺激方案中，可以适时添加GnRH拮抗剂抑止早发LH峰的出现，减少周期取消率。添加的时机与前面的常规GnRH拮抗剂的使用时机相似。而对于卵子发育成熟率低的患者，微刺激方案配合双重tigger，即联合使用GnRH-a加hcG进行触发，可能获得更高的成熟卵子率。而不进行预先长降调节，仅适时使用GnRH拮抗剂抑止LH峰的促排方案使双重trigger得以实现。

拮抗剂方案中的黄体支持

拮抗剂方案不仅可以采用hcG触发，也可以采用GnRH激动剂触发诱发排卵。采用hcG触发时，与长方案类似，常规使用剂量5000~ 10 000IU；对于OHSS高发风险患者可以采用GnRH-a进行触发，促发垂体产生LH，代替hcG诱发卵泡的最后成熟，可以显着降低OHSS发生率。但使用GnRH-a触发后，有研究表明鲜胚移植临床妊娠率、持续妊娠率降低，流产率升高。提示GnRH-a触发后出现黄体功能不足现象，需要加强黄体支持改善IVF-ET结局。可以通过外源性补充孕酮及触发日或触发后使用小剂量hCG2000 ~ 4000IU进行黄体支持，对于拮抗剂方案使用GnRH-a触发后的妊娠率下降都有挽救作用。另外一种更为安全的方案则是对于OHSS高风险人群，可以在拮抗剂方案GnRH-a触发配合保存胚胎移植，此时的黄体支持可按常规进行且能有效控制OHSS风险。