非梗阻性无精子症是男性不育症最严重的表现，遗传病因复杂
非梗阻性无精子症是男性不育症最严重的表现，约占男性人口的1%和不育男性的10%。非梗阻性无精子症的主要特征是原发性睾丸生精功能障碍，遗传因素被认为在精子发生中起着重要作用。非梗阻性无精子症的主要原因是染色体数量和结构异常、Y染色体微缺乏和精子相关基因突变。
01深入了解非梗阻性无精子症的遗传病因，患者染色体核型异常
非梗阻性无精子症是男性不育症最严重的表现，其发病率约为1%，不育症发病率约为10%。非梗阻性无精子症是一种多因素参与的复杂病理状态。任何影响性腺分化、下丘脑-垂体-性腺轴功能和精子发生的因素都可能成为非梗阻性无精子症的病因。因此，非梗阻性无精子症的主要遗传原因包括：染色体核异常、Y染色体微缺乏和精子相关基因突变。
1、染色体核型异常
染色体核异常包括数量异常和结构异常。男性不育患者染色体异常的发生率约为8.2%。在非梗阻性无精子症患者中，染色体异常的发生率约为14.4%。因此，对于非梗阻性无精子症患者，染色体核分析是遗传检测的选择靠前。
性染色体数量异常是非梗阻性无精子症最常见的原因，尤其是Klinefelter综合征，影响约11%的非梗阻性无精子症患者，主要表现为第二性征发育异常、睾丸体积小、激素检查FSH、LH显著升高，睾酮略低或正常。睾丸生精功能障碍和无精子症是由生精管玻璃化、生殖细胞凋亡和间质细胞增生引起的。
然而，尽管95%以上的克氏综合征患者被诊断为非梗阻性无精子症，但嵌合体患者可以观察到局部精子的产生，使这些患者能够通过显微镜下睾丸切开取精技术生下自己的生物后代。虽然研究报告说大多数患者的精子核型正常，但必要时应考虑植入前胚胎遗传学检测或产前诊断。
由于年龄是影响克氏综合征患者显微取精成功率的重要因素，因此需要早期诊断和预防性精子保存来保持生育能力。Y染色体睾丸在减数分裂过程中决定基因SRY易位于X染色体或常染色体。由于Y染色体精子缺乏相关AZF基因，这些患者往往表现为非梗阻性无精子症，不建议手术取精。
与染色体数量异常相比，非梗阻性无精子症染色体结构的发生率较低，主要包括：罗伯逊易位、平衡易位、臂间倒位等。染色体结构异常导致非梗阻性无精子症的主要原因是染色体在精子关键基因中断或减数分裂过程中无法正常配对。
2、Y染色体微缺失
Y染色体长臂上有控制精子发生所必需的基因，称为无精子症基因(AZF)。AZF区域容易发生缺失和突变，导致精子障碍，导致非梗阻性无精子症和少精子症。AZF缺乏可以解释约10%的非梗阻性无精子症患者，其发病率仅次于克氏综合征。AZF区域可进一步分为AZFa，AZFb，AZFc等区域。
非梗阻性无精子症患者在不同地区的临床表现不同，治疗方法也不同。AZFa区域包括USP9Y和DBY基因，这是精子发生所必需的两个基因。缺乏非梗阻性无精子症的患者通常临床表现为无精子症和睾丸体积缩小。睾丸病理符合只支持细胞综合征的要求(SCOS)，非梗阻性无精子症不建议手术取精，建议患者精子助育。
AZFc区域缺失的发生率明显高于AZFa和AZFb区域缺失。AZFC缺失患者可表现为正常精子数量、少精子症和无精子症，AZFC区域缺失可遗传给其男性后代。对于AZFC地区缺乏非梗阻性无精子症患者，大约一半的患者可以通过显微睾丸手术获得精子ICSI。由于AZFC地区缺乏100%的患者遗传给其男性后代，建议在怀孕期间进行胚胎植入前的遗传检测(PGT)为了避免遗传缺陷的垂直传播，生育女孩。
3、精子发生相关的基因变异
除了染色体核分析和Y染色体微缺失检测外，单基因变异在非梗阻性无精子症发病机制中的作用越来越受到重视。精子的发生是数千个基因共同调节的过程，从而完成配子的产生。当这些精子发生一个或多个相关基因变异时，精子的产生或成熟就会受到影响，导致无精子症的发生。
随着下一代测序技术在人类疾病分子遗传学研究中的广泛应用，近100个与非梗阻性无精子症相关的致病基因突变已经被识别出来，涉及到精子发生的整个生物过程。雄激素是男性生殖器官发育和精子发生所必需的类固醇激素。目前已发现1000多个AR基因突变点，可能导致雄激素受体的表达和功能异常。
因此，目前报告的AR突变位点与雄激素不敏感综合征有关。雄激素不敏感综合征的形状多样，一般可分为完全性雄激素不敏感综合征和不完全性雄激素不敏感综合征。完全性表现为完全女性化的体征；不完全性可表现为两性畸形或男性化不足、小阴茎、无精子症等。
02了解非梗阻性无精子症的表观遗传因素，临床患者也需要科学诊断
表观遗传学在精子发生中也起着重要的作用。有研究表明，精子发生基因的异常修饰与非梗阻性无精子症密切相关。参与调节不同阶段精子发生的过程，如组蛋白甲基化和乙酰化修饰，异常修饰可能导致精子在减数分裂的不同阶段阻滞。此外，生殖细胞的发育和精子的发生也受到大量非编码RNA的控制。这种RNA的异常表达也会影响不同阶段的减数分裂，导致精子障碍。
结语：综上所述，非梗阻性无精子症是一种高度异质性的复杂病理状态，由多种因素和病因共同参与。非梗阻性无精子症的主要病因是染色体核型异常和Y染色体微缺乏，已成为非梗阻性无精子症病因诊断的常规检测项目。近年来，随着新一代测序技术的快速发展，一系列与精子发生相关的致病基因相继报道，大多数新发现的致病基因仍需要进一步的家庭或功能验证。