一文了解神经干细胞的稀缺性和重要性

神经干细胞是一种终身具有自我更新能力的细胞，其子细胞能分化产生神经系统的各类细胞，干细胞经过不对称分裂产生一个祖细胞和另一个干细胞，祖细胞具有有限的自我更新能力，并自发分化产生成神经元细胞和成胶质细胞等，从而生成神经元及神经胶质细胞。

长期以来，人们一直认为，成年哺乳动物脑内神经细胞不具备更新能力，一旦受损乃至死亡，不能再生，这种观点使人们对帕金森病、多发性硬化及脑脊髓损伤的治疗受到了很大的限制。虽然传统的药物及手术取得了一定的进展，但是仍不能达到满意的效果。近年来，生物医学技术迅猛发展，神经生物学的重要进展之一是发现神经干细胞的存在，特别是成体脑内神经干细胞的分离和鉴定具有划时代意义。

有关神经干细胞的研究于近十年开始，目前的研究成果已经使神经科医师产生了极大的兴趣。Svendsen和Flaz已经从人胎儿的大脑皮质中分离出中枢神经干细胞，使用EGF和FGF-2扩增出细胞团，并用底物诱导细胞分化出神经元及星形细胞。Flax等还将人脑的干细胞移植到幼鼠脑的生发区，移植后的细胞能良好地生存、分化及迁移，并且移植细胞经过基因操作可以表达外源基因。因此，将中枢神经干细胞移植入受损脑组织不仅可以补充、替代受损的神经元，而且还可以将外源性基因导入神经组织，使其在体内有效表达。因而神经干细胞对于颅脑损伤的修复及其它疾病的治疗有着广泛的应用前景。

本文对神经干细胞的历史、机制及应用等研究进展做一综述。

1、神经干细胞的研究历史

神经干细胞的发现和命名1992年，加拿大病理学家雷诺兹首先在成年小鼠大脑的纹状体分离出能够在体外不断分裂增殖的、具有多向分化潜能

stemcell）的概念。狭义的神经干细胞，的细胞群。由此，提出了神经干细胞（Neural 是指成体神经干细胞，指的是分布于胚胎及成人中枢及周围神经系统的干细胞。简单的说，神经干细胞就是成年大脑中具有分化潜能和自我更新能力的母细胞，可分化产生神经组织的各类细胞（包括神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞）。神经干细胞具有体内迁徙的能力，可以从脑、脊髓等中枢系统迁徙到周围神经，并在那里安下家来，发挥作用。神经干细胞最早从哪儿来呢？当然都是从胚胎时期而来。不同的神经干细胞可产生不同神经细胞，分布于不同的位置。（比如：只存在于胚胎时期的神经管上皮细胞，可以产生放射性胶质神经元和神经母细胞；前者可以分化出神经元前体细胞，后者可以分化出神经前体细胞；而这些细胞都可以产生各类神经胶质细胞。）一般讲的神经干细胞，指的是存在脑中的中枢神经干细胞。其实外周也有一些“神经干细胞”称为“神经嵴干细胞”，它们可以分化成外周神经细胞、神经内分泌细胞和施旺细胞，还能横向分化成色素细胞和平滑肌细胞。

2、神经干细胞的分裂

神经干细胞有两种分裂方式：一种是对称分裂，即一次分裂产生两个相同的神经干细胞；另一种是不对称分裂，一次分裂产生两个不同细胞，一个是神经干细胞，另一个是分化的细胞，并随着不断分裂分化，最后变成成神经元或神经胶质细胞。神经干细胞，不能像造血干细胞那样“生生不息”，而是越幼稚的细胞自我更新能力越强，越老的细胞则越弱，来自胚胎的神经干细胞自我更新能力最强，也具有最强的增殖分化能力。

小鼠大脑的神经干细胞分裂在胚胎发育过程中，越早期的胎脑，其神经干细胞比率越高，用直接分离的自然流产的胚胎新鲜脑组织可以在体外增殖形成神经球。科学家们通过胚胎干细胞、成体干细胞和神经干细胞在体外培养，使其分化成神经干细胞和各类神经细胞。在胚胎发育的过程中，中枢神经系统的发育需要很多种的细胞因子和分化因子参与，受到细胞信号和细胞外微环境的严密调控。神经调控和神经微环境的研究，是目前神经科学最热门的方向之一。唯有知己知彼，我们才能真正做到“牵着神经干细胞的鼻子走”，定向诱导分化，定向移植，发挥作用。

3、神经干细胞的特点

①  神经干细胞可以分化。

② 通过分裂产生相同的神经干细胞来维持自身的存在，同时，也能产生子细胞并进一步分化成各种成熟细胞。干细胞可连续分裂几代，也可在较长时间内处于静止状态。

③ 神经干细胞通过两种方式生长，一种是对称分裂，形成两个相同的神经干细胞，另一种是非对称分裂，由于细胞质中的调节分化蛋白不均匀的分配，使得一个子细胞不可逆的走向分化的终端而成为功能专一的分化细胞，另一个子细胞则保持亲代的特征，仍作为神经干细胞保留下来。分化细胞的数目受分化前干细胞的数目和分裂次数控制。

4、神经干细胞再生治疗的机制

神经干细胞再生治疗有三种方式：一是利用移植细胞替代受损细胞，重建神经回路；二是利用移植细胞保护受损细胞，长出轴突，形成突触；三是利用移植细胞形成中间神经元，重建神经回路。我们可以利用多种外源细胞进行移植（比如永生化的神经干细胞株、胚胎干细胞株、脐带血干细胞、胎儿神经干细胞、成人神经干细胞及骨髓间充质干细胞等）。这些细胞可以在体外培养、分化或者转基因后再移植来治疗各种神经疾病。神经干细胞移植后，还可以通过分泌生长因子（如神经生长因子、脑源性神经生长因子、神经胶质源性生长因子、血管内皮生长因子等），增加受损部位的内源性神经细胞的数量，提高存活率，激活它们，迁移到受损区域形成新的神经回路。

5、神经干细胞的治疗方向

近年来，中国已经发表了6990篇Medline收录的神经干细胞研究相关文章，其中，2019年发文530篇，2020年发文656篇，2021年发文669篇，2022年发文684篇，2023年最新发文567篇。

一直以来，神经干细胞的研究远远不达间充质干细胞那么多，但神经干细胞治疗在动物实验中已颇有成效。动物实验结果表明，脊髓里的神经干细胞虽然具有多向分化潜能，但自然状态下最容易分化成星形胶质细胞，而不能分化神经元，只是由胶质细胞形成没有功能的胶质瘢痕，不能形成有效的神经回路。

1.帕金森

神经干细胞临床研究应用最多的还是帕金森病。全世界已经有很多人接受了胎儿来源神经干细胞移植的治疗，有的患者在接受移植多年后症状仍可持续性改善。帕金森病是大脑黑质区分泌多巴胺的神经细胞退化造成的一种疾病。在临床上，多采用多巴胺增效剂这样的药物来改善症状，但是药物用久了会产生耐药性，并且还有运动协调上的并发症。帕金森病，只受到单一多巴胺神经细胞的影响，动物模型研究也比较成熟。因此，帕金森病一直是神经干细胞移植治疗的首选适应症。

胎儿神经干细胞移植可能成为帕金森病的治疗方法。尽管可以用流产胎脑的黑质区（subatantia nigra）脑组织进行移植，移植后的细胞可以存活，还能分泌多巴胺明显改善症状。不过，胎儿神经干细胞移植治疗帕金森病还有诸多问题。流产胎儿的获取有很大问题，材料非常不易获得。

2. 脑卒中

神经干细胞临床研究应用的第二种疾病是脑卒中（英文名：stroke，中文名：脑血栓，脑梗塞，中风）。脑卒中的成因是脑血管的阻塞，因受影响区域不同会引起多种细胞受损，并不适合以单一的细胞治疗。但若受损的部位在特定的位置（比如大脑纹状区等），就可以进行细胞移植的治疗了。科学家用不同细胞（如胚胎干细胞、胎儿神经干细胞、脐血干细胞、骨髓间充质干细胞）进行移植，大都能改善神经功能、减少中风面积。

3.渐冻人症

神经干细胞临床研究应用的第三种疾病是肌萎缩侧索硬化（英文名：Amyotrophic Lateral Sclerosis，ALS；中文名：渐冻人症），是最主要的一种运动神经元疾病，俗称“渐冻人病”。

渐冻人症影响患者的四肢、躯干和延髓的上下运动神经元，导致患者吞咽困难、肌肉萎缩、肌无力和肌束颤动，就像慢慢地被冻住了一样。一般发病后的生存期不超过三年，是一种严重的神经系统疾病。随着技术发展，科学们已经可以通过多能干细胞分化制备运动神经元前体细胞，但移植位点是个难题。如何建立不同神经细胞间的联系也是一个挑战。间充质干细胞治疗也是一个方向。将间充质干细胞注射进入渐冻人症患者的胸椎中，四年显示有部分案例的肺功能恶化趋势有所减缓。2022年，《Nature

Medicine》发表Cedars-Sinai医学中心的脊髓内移植分泌GDNF的人源神经前体细胞的1/2a 期实验研究，移植这些神经祖细胞能够在患者脊髓中存活超过3年时间(42个月)，并分化为星形胶质细胞和表达GDNF蛋白。这里讲的神经干细胞，指的都是中枢神经干细胞。实际，外周神经细胞比中枢神经细胞有着更强的再生能力，断指再植经过锻炼还可以恢复部分功能。

4.阿尔茨海默病（老年痴呆症）

阿尔茨海默病是一种常见的神经退行性疾病，以进行性认知障碍为特征，对患者的生命和健康构成严重威胁。阿尔茨海默病影响了全球5000多万人，预计2050年将超过1.52亿人。现有药物治果有限，难以逆转突触和神经元的损失，且副作用明显。减少淀粉样蛋白β或tau蛋白的策略对阿尔茨海默病没有明显效果，不能恢复受损的神经组织。最近有研究表明，神经干细胞可自我更新、分化和迁移，增强突触可塑性和神经发生。因此，它们被认为是一种有吸引力的阿尔茨海默病再生治疗方法。

来自中国天津中医药大学第一附属医院赵岚团队在《中国神经再生研究（英文版）》（Neural Regeneration Research）上发表了题为“Neural stem cells promote neuroplasticity: a promising therapeutic strategy for the treatment of Alzheimer’s disease”的综述。该综述发现，神经可塑性可在整个生命期存在，且随着年龄的增长而其能力不断下降，且在衰老和阿尔茨海默病患者中受损明显。因此，促进神经可塑性可能是缓解阿尔茨海默病的一个有前途的策略。神经干细胞不仅能减轻淀粉样蛋白β和tau蛋白水平，也能促进突触可塑性和神经发生以修复哺乳动物大脑的微环境，这被认为是改善阿尔茨海默病有巨大潜力的新疗法。

6、神经干细胞的其他用途

第一，神经干细胞可用于药物载体，携带特殊基因用于疾病的治疗。通过基因操作，将特殊的基因或经过改造的基因引入到神经干细胞的基因组里，再将其植入到中枢神经系统。携带特殊基因的神经细胞，既可以和宿主的神经元建立突触联系，又可以提供特殊基因的表达产物（比如某种酶），而达到基因治疗的目的。第二，神经干细胞还可用于药物筛选。从正常人脑分离的神经干细胞具有种属特异性；从病人脑分离的神经干细胞具有疾病特异性，有着均一的遗传背景，有利于药物筛选平台的稳定性和可重复性。第三，神经干细胞与组织工程学相结合，也是研究热点。随着组织工程学飞速发展，神经干细胞可以建立细胞与生物材料的三维复合体，形成类似活体的组织，对有病的或受损的组织进行形态、结构和功能的重建，最终达到永久性的替代。细胞的数量，提高存活率，激活它们，迁移到受损区域形成新的神经回路。

7、神经干细胞再生治疗的挑战

首先，神经干细胞需进一步研究，找出最适宜移植的细胞亚群，保证移植细胞的状态和组成；其次，针对不同疾病的发生发展进程，掌握最佳移植时机；第三，移植细胞数量，需要寻觅一个最佳细胞数量；第四，在异体移植中，植入的神经干细胞会有反应，引起受体神经系统的一系列反应，继发性反应需要进一步研究和关注；第五，不同给药方式对也会有不同的影响，需要寻找简便，创伤更小，效率更高的移植方法；第六，如何标记移植的细胞，如何检测移植细胞的存活率，如何鉴定移植后功能的重建，如何在移植后帮助神经系统功能的重建。

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【北联世纪干细胞】

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现涵盖iPSc诱导多能干细胞，鲜活细胞、间充质干细胞、神经干细胞、血管内皮干细胞、软骨干细胞、NK/NKT/CTL/CAR-T/CAR-NK/DC-CIK/INKT等免疫细胞，肿瘤疫苗等；应用范围包括：疾病预防、两性生殖、神经系统疾病、脑部疾病、亚健康、免疫系统疾病、骨关节疾病等，同时拥有个体化iPS制备和分化成精原细胞、卵原细胞并形成精子、卵子技术、NSC脑部立体定向技术、NSC球后视神经靶向技术等。