神经干细胞疗法(NSCs)治疗阿尔兹海默症(AD)的机制

据世界卫生组织（WHO）表示，全球患有痴呆症的人数正在急剧增长，已经成为了影响人类健康的重要疾病之一。

阿尔茨海默症（Alzheimer disease，AD），又叫老年性痴呆，是一种中枢神经系统变性病，起病隐袭，病程呈慢性进行性，是老年期痴呆最常见的一种类型。主要表现为渐进性记忆障碍、认知功能障碍、人格改变及语言障碍等神经精神症状，随着病情的发展，患者会逐渐忘记自己每天所做的事情，忘记回家的路，甚至连最亲的人都认不出来，直到生活完全无法自理。

AD的病因及发病机制尚未阐明，特征性病理改变为β淀粉样蛋白沉积形成的细胞外老年斑和tau蛋白过度磷酸化形成的神经细胞内神经原纤维缠结，以及神经元丢失伴胶质细胞增生等。

根据目前研究，临床上大约有40%左右的患病人群属于炎症型，即代谢有问题、肥胖、高脂肪、高血压又伴有炎症的一类人为阿尔茨海默症高危人群。

痴呆症分两种：阿尔茨海默症和血管性痴呆

所谓痴呆症是一系列导致记忆丧失的神经退行性疾病的总称。当痴呆症变得严重时可以损害一个人日常的生活自理能力。

痴呆症通常是由于大脑细胞受到损害引起的，当损害累积到一定程度并干扰到大脑各脑区之间进行相互交流时，就会影响到记忆、判断和运动功能。不同类型痴呆受损的脑区可能并不一样，比如阿尔茨海默症受损的部位在海马体，一个与记忆功能密切相关的脑区。

因此许多阿尔茨海默症患者记忆能力会严重受损，并会丢失大量记忆。其中阿尔兹海默症占到痴呆病例中的60%-80%，此外第二大类型是血管性痴呆，这种痴呆通常发生在病人中风之后，是由脑血管疾病所致的严重认知功能障碍综合征。

技术瓶颈与突破

目前临床上AD的治疗如药物治疗、基因治疗、 康复训练等只能改善症状，并不能阻止疾病的进展。

近年来，神经再生理论的发展和干细胞体外分离及培养的成功，为神经退行性疾病的治疗提供了 一个崭新的视野，尤其是神经干细胞(NSCs)在AD的治疗上发挥了关键的作用。细胞移植治疗可以从根本上解决 AD 神经细胞丢失的问题。

神经干细胞（NSCs）

NSCs主要来自胚胎或胎儿神经组织，现已发现成年哺乳动物大脑中也存在大量 NSCs。NSCs具有很强的自我更新及多向分化潜能，能够分化为神经元、星形胶质细胞、少突胶质细胞。近二十年来，NSCs成功的体外培养为神经退行性疾病的细胞治疗带来了希望。

研究表明，神经发生的损害能够引起啮齿动物学习、记忆等认知功能障碍。但是在 AD脑内，神经发生是增加还是减少仍饱受争议。一些研究证实，在转基因AD模型鼠中，神经干/ 前体细胞(NS / PCs) 的增殖和存活明显减弱，分化能力降低，可补充的神经元大量减少及凋亡增加，这种现象与Aβ有关。

研究发现，AD脑组织中Aβ沉积可中断神经发生，并对外源性NSCs 的存活、增殖有明显抑制作用，Aβ对NSCs的抑制可能与钙超载及激活胱门蛋白酶( caspases)有关。体外研究得到了同样的结果，Aβ42通过激活caspase信号通路促进人NPCs凋亡。

神经干细胞治疗AD的机制

以神经生长支持为目的，干细胞能够调节脑内炎症性环境，重建神经微环境，通过降低损害正常神经结构的因素(如减少β淀粉样蛋白等的异常堆积)促进受损神经单元的恢复和突触连接，从而有效改善病症。

主要作用机制包括：

1.保护神经元，修复脑损伤：干细胞可分化为胆碱能神经元，与宿主结合，修复神经通路，直接替代丢失的神经元

2.分泌营养因子：干细胞可分泌神经营养因子，如NGF、脑源性神经营养因子（BDNF）、NT-3等，促进细胞存活，增加突触连接，改善认知功能

3.抗淀粉样蛋白产生：β-淀粉样蛋白（amyloid β-protein，Aβ）在细胞基质沉淀聚积后具有很强的神经毒性作用。干细胞移植降低β-淀粉样蛋白，减轻aβ毒性，有利于移植细胞存活和认知功能恢复

4.抗炎反应：干细胞移植可降低白细胞介素（IL）-1β、IL-6、肿瘤坏死因子（TNF）-α、诱导型一氧化氮合酶（iNOS）等促炎因子的表达。

5.促进内源性干细胞活化：外源性干细胞移植可改善脑微环境，促进内源性干细胞存活，刺激其活化。研究发现，干细胞可以通过分泌GDF15介导神经干细胞的分化，促进内源性神经再生，增强突触活性。

临床案例

国外学者开展了临床Ⅰ期的实验，将NGF联合NSCs移植到AD患者双侧海马和一侧楔前叶(低剂量3.0×10^6个细胞和高剂量6.0×10^6个细胞),事实证明，神经干细胞移植是安全可行的方法，9名受试者未发生干细胞相关的不良反应，移植高剂量患者比回输低剂量患者记忆能力改善更好，在后期两年随访实验中，未见脑出血、肿瘤形成及其他生理生化指标异常。

展望

近十几年来，NSC移植治疗AD取得了令人欢欣鼓舞的成绩，神经干细胞疗法是医学的必然且突破性的发展，相信随着临床试验的进展以及监管政策逐渐完善，不仅仅是阿尔兹海默症，还包括其他更多的神经退行疾病，都有望通过神经干细胞疗法出现新局面！

-END-

素材源于网络，内容有改动

版权归原作者所有，侵删！

【北联干细胞-iPSC细胞实验室】

— 感谢 · 阅读 —

北京北联世纪干细胞生物科技有限公司，是一所集临床、科研、国际学术交流为一体的全球生命科学研究公司，技术源头为美国圣地亚哥Biocentrium公司，公司致力于再生医学新技术的基础研究与临床应用转化，并将iPSc诱导多能干细胞培养技术平移到国内，同时与国内多家三甲医院开展科研课题。

现涵盖iPSc诱导多能干细胞，鲜活细胞、间充质干细胞、神经干细胞、血管内皮干细胞、软骨干细胞、NK/NKT/CTL/CAR-T/CAR-NK/DC-CIK/INKT等免疫细胞，肿瘤疫苗等；应用范围包括：疾病预防、两性生殖、神经系统疾病、脑部疾病、亚健康、免疫系统疾病、骨关节疾病等，同时拥有个体化iPS制备和分化成精原细胞、卵原细胞并形成精子、卵子技术、NSC脑部立体定向技术、NSC球后视神经靶向技术等。