干细胞与男性生殖系统衰老

衰老，我们不应该只看到表面，内在脏器功能的衰退才是衰老的“内源”。前段时间网络热议的42岁女子“断崖式”衰老的案例就说明了这点，短短20天老了三十多岁，罪魁祸首就是卵巢早衰！而其实不光女性，男性衰老也与生殖系统功能衰退有密切关系。身体疲惫、睡眠障碍、脱发、减退等等是当代中年男性的普遍状况，尤其脱发，已经晋升为当代中青年男性最为担忧的问题，以雄脱为主，就是男性激素惹的祸。显然，男性也存在睾丸早衰的情况。睾丸衰老更准确地概括了在衰老过程多因素下睾丸生精及内分泌功能发生的渐进改变与多器官系统效应。因此，延缓睾丸衰老对于改善中老年男性健康和生活质量至关重要。而干细胞能够通过免疫调节维持组织微环境稳态，促进受损组织的存活和恢复，作为干预睾丸衰老的新策略具有极大潜力，大量的研究也证明了干细胞对男性“重建雄风”方面上的作用，当代男性保养迎来了“新时代”。

01、应对睾丸衰老，干细胞临床显著

正如卵巢对女性的意义，睾丸对于男性发育、成熟和衰老也至关重要。早就有研究表明，男性预期寿命要少于女性，对于男性来说，很多老年疾病都与生殖系统有关，生殖系统的衰老会影响男性其他器官，比如心脏和骨骼，这可能会导致整个生物体的衰老。而睾丸作为男性的主要生殖系统，是生产精子和雄性激素睾丸酮的关键场所，睾丸发生衰老会直接影响雄激素的分泌变化，会导致男性患上低精子症、精子质量差、减退等问题，进而影响到男性生育能力。睾丸衰老对男性健康的影响有以下几种：

1、性功能问题：睾丸负责产生睾酮等男性激素，控制男性的、精子生成和性功能。睾丸早衰可能导致减退、勃起功能问题或性功能障碍。

2、不育风险增加：睾丸早衰可能导致精子数量、质量和活力下降，增加男性不育的风险。

3、性激素水平下降：睾丸早衰会导致睾酮等男性激素水平下降，可能引发身体其他方面的问题，如骨质疏松、肌肉质量减少、心血管问题等。

4、性征发育受阻：早发育时期睾丸早衰可能影响男性次生性征的正常发育，如声音变低、体毛分布、肌肉发育等。

5、情绪和心理健康问题：睾酮与男性的心理状态和情绪调节有关。睾丸早衰可能导致情绪不稳定、抑郁情绪、焦虑等心理健康问题。

6、骨骼健康问题：睾酮对骨骼健康至关重要，睾丸早衰可能增加骨质疏松症和骨折的风险。

睾丸衰老对男性影响如此之大，但在目前临床上却仍得不到理想治疗，主要依靠激素替代疗法，但长期使用会增加多种癌症或心血管疾病的发病率，临床亟需探索延缓睾丸衰老的新策略。在恢复睾丸生精及睾酮分泌方面，间充质干细胞有着很大的潜力。干细胞具有组织再生修复的作用，可以新生睾丸间质细胞，修复受损的肾脏和睾丸间质细胞，分泌足量的雄性激素，恢复和增强性功能，提高男性质量，有效干预男性不育。来自文梅克时代城国际医院（VINMEC）的临床研究人员在《Stem Cell Reviews and Reports》上发表的一项研究证明了间充质干细胞对男性生殖系统的治疗意义。在纳入的31名患者中（15男，16女）的I/IIa期临床试验，随访12个月中，采用脐带来源的间充质干细胞，按1*10^6/kg细胞量给予一次静脉途径输注治疗。

△ 间充质干细胞能否改善性功能缺陷患者的性功能？

男性通过监测睾酮水平和管理国际勃起功能指数(IIEF)问卷来评估，女性通过监测抗苗勒管激素(AMH)、雌二醇(E2)和卵泡刺激素(FSH)水平和管理女性性功能指数(FSFI)问卷来评估。

在该研究中，没有发生严重的不良事件。所有患者治疗后均有性满意度的提升。其中，男性睾丸激素水平在移植后很快升高，并维持在高水平达6个月，然后在12个月的随访中再次下降。

△ 治疗前、治疗后3、6、12个月的血清睾酮变化

该研究首次报道了关于静脉输注间充质干细胞治疗患者性激素缺乏的问题，发现干细胞治疗后男性患者的睾酮水平显著提高，并在6个月内保持高水平，同时患者的满意度也有明显增加。这提示了干细胞可能通过旁分泌细胞因子或免疫调控的作用恢复睾丸间质细胞功能，干细胞在恢复睾酮分泌方面具有巨大的潜力。

02、解决男性“隐患”，干细胞干预带来新希望

对于一些传统治疗无效或难以治愈的睾丸疾病，干细胞治疗提供了一种新的治疗选择，为患者提供了更多可能性。干细胞治疗可能通过以下途径影响睾丸衰老：

1、组织修复和再生：干细胞具有自我更新和分化为多种细胞类型的潜能。在睾丸组织受损或功能减退的情况下，干细胞可能通过分化为睾丸组织需要的细胞类型，修复受损组织并促进睾丸的再生和功能恢复。

2、促进血管生成和改善血液供应：血液供应对于维持睾丸功能至关重要。干细胞可能通过促进血管生成和改善血液供应，增加睾丸组织的氧气和营养供应，从而有助于恢复其正常功能。

3、调节炎症和免疫反应：炎症和免疫反应可能对睾丸功能造成影响。干细胞被认为具有抗炎和免疫调节的作用，可能通过调节炎症反应和免疫功能，减少炎症对睾丸的损害，有助于恢复其功能。

4、促进细胞间通讯和信号传导：干细胞可能释放生长因子、细胞因子等信号分子，促进睾丸内细胞间的通讯和信号传导，从而调节睾丸内部的功能性活动。

△ 干细胞调控免疫系统示意图

可以说，通过干细胞的组织修复再生和免疫调节等功能，可有助于改善因睾丸衰老引发的男性一系列问题。在抗衰老、促进精子生成以及改善性功能等多个方面，干细胞治疗展现出潜在。这种治疗可能通过恢复受损组织、促进睾丸功能的修复和再生，提高睾丸功能的表现。同时，干细胞治疗有望改善精子的生成和质量，进而提升生育能力。

1、干细胞解决生殖系统衰老

一项发表在《Nature Communciation》上，题为“Nestin-dependent mitochondria-ER contacts define stem Leydig cell differentiation to attenuate male reproductive ageing”的研究，提出了一种针对睾丸间质干细胞（Stem leyding cells，SLCs）分化治疗与年龄相关的生殖系统疾病的疗法。男性生殖系统衰老与睾酮产生缺陷密切相关，这是由于功能性睾丸间质细胞的丧失，睾丸间质细胞（Leyding cells，LCs）是从SLCs分化而来。LCs合成与分泌的睾酮是雄性动物最重要的雄激素之一，睾酮可刺激雄性生殖器官发育成熟并维持其机能，促进精子的发生及成熟，促进蛋白质的合成，特别是肌肉、骨骼以及生殖器官蛋白质的合成。

△ 间充质干细胞减轻男性生殖衰老的相关研究

睾酮是男性的主要合成代谢激素，也是维持正常生殖和性功能的关键因素，但是睾酮水平会随年龄增长而下降，进而导致男性生殖系统衰老。正因如此，有人指出，睾酮缺乏很可能是推动男性整体衰老的驱动力。在这项研究中，研究人员确定老化睾丸间质干细胞分化能力降低，从而降低了雄性体内的睾酮水平，进一步导致其生殖系统的衰老。考虑到外源性睾酮替代疗法的潜在风险，研究人员表示，干细胞靶向疗法可能是恢复内源性睾酮治疗生殖系统疾病和改善男性衰老的新途径。

2、干细胞治疗无精症，解决男性不育

有报道称，全球男性精子质量本就一路走低，世卫组织已经无奈地将精子的合格标准下调了75%，有专家预测：若继续按照这种趋势，到2045年，男性可能面临着“绝精”。而干细胞技术的发展也正在解决这一难题，目前，干细胞再造精子已经从小鼠到更接近人类的恒河猴身上取得了阶段性胜利，为未来临床治疗带来了希望。

△ 在精原干细胞条件下分化出来的圆形精子细胞成功使**受精

“这是一项重大突破，用于在男性无法产生任何可行的精子的情况下，通过基于干细胞的疗法来治疗男性不育症。”查尔斯·伊斯利(Charles Easley)，UGA公共卫生学院首席研究员如此评价。除了干细胞再造精子，利用3D打印技术结合干细胞如今也实现了睾丸细胞再生。来自不列颠哥伦比亚大学的Flannigan教授团队就成功应用3D打印技术打印睾丸细胞，其生成的类似于生精小管的管状结构已伴有产生精子的早期迹象。为精子质量不佳或无精症患者提供了一种全新的可能性。

△ 3D打印小管的显微图像

日本科学家还利用诱导多能干细胞（iPS）衍生出了睾丸间质细胞Leydig细胞，这是一种能够产**性雄激素的细胞，或能有效改善男性的“更年期障碍”。

△ 日本神户大学医学研究院已经成功应用诱导多能干细胞（iPS）生产出可产生雄性激素的Leydig细胞（血液中超90%的雄激素来源）

3、干细胞治疗性功能障碍

勃起功能障碍是一种较为常见的男性性功能障碍，是男性不育的重要原因之一，其引起原因众多。有研究表明，干细胞疗法能恢复男性生殖器官的神经功能，恢复血供，进而改善勃起功能。2016年，《EBioMedicine》发表一篇关于“根治性前列腺切除术后勃起功能障碍患者注射干细胞”的文章，当时共有17名患者参与了这项试验，其中8名男性都恢复了勃起功能并能完成。

△ 在接受治疗后1、3、6个月后，患者的IIEF评分显著提高

而为了治疗糖尿病和血管源性勃起功能障碍（ED），一则研究将脐带间充质干细胞注射到7例患者的海绵体中，7例患者中有6例（与PDE5i联合使用）的勃起功能得到改善。综上研究表明，经过干细胞治疗，患有性功能障碍的男性得到有效改善，这也再一次证明了干细胞有望成为干预男性性功能障碍的一种可行、安全且耐受性良好的方法。

干细胞治疗作为一种安全的治疗方式，具有免疫抑制，抗炎，抗纤维化及促进血管生成的作用，可以通过分泌多种细胞因子来抑制炎症的发生及进展。也就是说，除了在男性生殖系统衰老方面缓解之外，在男性的一些常见炎症性疾病上，干细胞也可以抑制这些可能会影响“”的炎症类疾病，如前列腺炎、肾炎等方面，为男性健康带来福音。无论**，抗衰，我们更应该看重生殖系统的保养。干细胞具有组织再生、免疫调节、抗炎等功效，为男性疾病带来治疗新希望，已经成为了当今社会男性健康保养的新方式，相信随着干细胞技术的不断发展，其在男性生殖系统健康方面将会发挥越来越多的作用。

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【北联干细胞-iPSC细胞实验室】

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北京北联世纪干细胞生物科技有限公司，是一所集临床、科研、国际学术交流为一体的全球生命科学研究公司，技术源头为美国圣地亚哥Biocentrium公司，公司致力于再生医学新技术的基础研究与临床应用转化，并将iPSc诱导多能干细胞培养技术平移到国内，同时与国内多家三甲医院开展科研课题。

现涵盖iPSc诱导多能干细胞，鲜活细胞、间充质干细胞、神经干细胞、血管内皮干细胞、软骨干细胞、NK/NKT/CTL/CAR-T/CAR-NK/DC-CIK/INKT等免疫细胞，肿瘤疫苗等；应用范围包括：疾病预防、两性生殖、神经系统疾病、脑部疾病、亚健康、免疫系统疾病、骨关节疾病等，同时拥有个体化iPS制备和分化成精原细胞、卵原细胞并形成精子、卵子技术、NSC脑部立体定向技术、NSC球后视神经靶向技术等。