CIK免疫细胞疗法的特点及原理

随着我们进入了“细胞时代”，生物技术的迅猛发展向肿瘤患者展开了一条创新的治疗途径——免疫细胞疗法。

在这一免疫细胞的大军之中，CIK细胞疗法因其在临床试验中展现出的多项正面成果而日益受到瞩目，揭示了其在治疗上的显著优势与巨大潜力。现在，CIK细胞疗法正接受着广泛的关注。若NK细胞疗法是对抗肿瘤的初级防御线，那么CIK细胞则堪比“细胞级的”、“人体内的免疫特种兵”，为肿瘤的细胞免疫治疗带来了新的希望。

“细胞”CIK免疫细胞

CIK（CytokineInduced Killer）细胞，通常被称为“细胞”，是一种具有强大抗肿瘤活性的免疫细胞。它们是通过外周血单个核细胞（PBMCs）在体外培养并在特定细胞因子（如干扰素γ、IL2等）的刺激下扩增而成的一类异质性细胞群体。CIK细胞由于其独特的抗肿瘤能力，成为细胞免疫治疗领域的一个热点。

CIK细胞的特点

1、广谱抗肿瘤活性：CIK细胞能够识别并杀伤多种肿瘤细胞，包括一些对传统化疗和放疗有抵抗性的肿瘤细胞。

2、高度安全性：相比其他细胞疗法，如CART疗法，CIK细胞治疗的副作用相对较少，主要是发热、寒战等轻微反应，极少出现严重的免疫相关不良事件。

3、操作简便：CIK细胞的制备和扩增过程相对简单，便于大规模生产和应用。

4、患者适应性广：几乎所有肿瘤患者均可尝试CIK细胞治疗，特别是对传统治疗手段无效或耐药的患者。

CIK细胞杀灭肿瘤细胞的原理

CIK细胞兼具有T淋巴细胞强大的抗瘤活性和NK细胞的非MHC限制性杀瘤优点。值得注意的是，CIK细胞对肿瘤细胞的识别能力很强，如同“细胞”，能精确“点射”肿瘤细胞，且不会伤及正常细胞。尤其对手术后或放化疗后患者效果显著，能消除残留微小的转移病灶，防止癌细胞扩散和复发，提高机体免疫力。因此，CIK细胞被认为是新一代的肿瘤过继细胞免疫治疗的首选方案。

CIK细胞通过三种途径杀灭肿瘤细胞和病毒感染细胞：

①直接杀伤肿瘤细胞：CIK细胞可以通过不同的机制识别肿瘤细胞，释放毒性颗粒，逐个击破肿瘤细胞；

②间接杀伤肿瘤细胞：CIK细胞通过释放多种细胞因子，从而诱导效应T细胞分泌更多的炎性因子，以起到抑制肿瘤细胞生长的作用，或者通过调节机体免疫反应间接杀伤肿瘤细胞；

③诱导肿瘤细胞的凋亡：CIK细胞在培养过程中表达FasL（II型跨膜糖蛋白）会与肿瘤细胞膜表达的Fas（I型跨膜糖蛋白）结合，从而诱导肿瘤细胞凋亡。

目前在肿瘤的治疗上，传统放疗、化疗除杀灭肿瘤细胞外，对正常细胞也产生损伤。因此长期以来，肿瘤的免疫治疗备受人们关注。

截至2023年4月，美国临床试验数据库显示，CIK/DC-CIK细胞治疗的相关临床研究有108项，涉及的疾病主要包括胰腺癌、胃癌、食管癌、膀胱癌、难治性非霍金奇淋巴瘤、结直肠癌、肺癌、肝癌、肾癌、三阴性乳腺癌、急性白血病、B细胞淋巴瘤症实体瘤和血液瘤。

CIK细胞的临床应用

目前对CIK治疗疾病的研究还在不断深入……

肝癌：CIK辅助治疗原发性肝细胞癌，无复发生存率为68.9%

一项发表在《Immunotherapy》杂志上关于微创治疗联合细胞因子诱导杀伤细胞治疗降低肝细胞癌短期复发率的研究，共入组85例经导管动脉化疗栓塞(TACE)和射频消融治疗后的HCC(原发性肝细胞癌)患者，并随机分为免疫治疗组(45名)和无辅助治疗组(40名)，免疫治疗为经肝动脉输注自体CIK细胞。

随访18个月，85例患者全部存活。接受CIK细胞免疫治疗的患者中位无复发生存期长于对照组（16.8±0.7%至15.0±0.8%，P=0.012）。6、12、18个月复发率分别为6.7%、10.0%、8.9%、40.0%和15.6%。免疫治疗组无复发生存率为68.9%，显著高于对照组20.0%（P=0.01）。

乳腺癌：CIK+化疗/放疗/内分泌治疗组

中国每年新增乳腺癌患者大约42万人，而且近年来发病率每年递增3%到4%，成为了我国女性新发癌症病例数之首。

在医学杂志BMJ子刊《J Immunother Cancer》上的一项回顾性研究，共纳入310例在中山大学附属肿瘤医院术后接受综合治疗的乳腺癌患者，有165名（53.2%）患有TNM I/II期肿瘤，145名（46.8%）患有TNM III期肿瘤。

其中对照组160例（接受化疗/放疗/内分泌治疗），CIK细胞治疗组150例（接受化疗/放疗/内分泌治疗和随后的CIK输注。）

生存分析显示，CIK治疗组患者的总生存期（OS）率和无复发生存期（RFS）率明显优于对照组。

CIK治疗组患者的5年OS率和5年RFS率分别为85.7%和80.8%，而对照组患者分别为72.3%和68.6%。可见，辅助CIK细胞免疫治疗可以改善乳腺癌术后患者的预后。

CIK治疗组与对照组OS、RFS对比

此外，对一些关键的乳腺癌亚组进行了生存分析。在三阴性乳腺癌(TNBC)亚组中，也发现患者从辅助CIK细胞免疫治疗中受益。

在ER/PR+和HER2-亚组中，CIK辅助治疗显着延长了患者的总生存期。在ER/PR-和HER2+亚组中，CIK治疗在改善预后方面也具有潜在价值。

各亚组乳腺癌患者的生存分析

研究中，只有12例接受CIK细胞治疗的患者出现了不良事件，包括4例发热（38-40°C），3例疲劳和厌食，3例关节痛/肌痛，1例恶心/呕吐，1例一过性高血压。所有患者均未出现与治疗相关的严重不良事件。

结语

临床试验表明，与单独使用CIK细胞治疗方法相比，CIK细胞联合治疗方法可以获得更好的抗肿瘤反应和OS率。多个癌种的临床研究数据显示，CIK细胞治疗可适用众多实体瘤，与常规治疗手段联用，显着提升患者的生存期，并提高患者的生存质量。