诱导多能干细胞(iPSC)来源的心肌细胞治疗心力衰竭(HF)的疗效和安全性

心力衰竭（HF）是一种由于心脏泵血功能失常引起的疾病，导致心脏不能满足全身的基础代谢需要。常诱因包括心肌梗死、心肌病、心肌炎等。高发人群包括70岁以上的老年人，其发病率超过10%，5年死亡率可达50%。心力衰竭可以按照病变部位分为左心衰竭、右心衰竭和全心衰竭。

心力衰竭的主要症状包括呼吸困难、活动受限和体液潴留等。当病情加剧时，可能出现肺淤血、气促、胸闷、双下肢水肿、乏力和头晕等症状。根据目前的研究，心力衰竭的患病率与年龄增长密切相关，其5年死亡率高达50%。

早期心力衰竭的表现一般不明显，因为在心功能受损的初期，心脏的储备能力会帮助弥补损伤。就相当于如果公司有一个同事生病了，其他人会加班加点帮他完成工作，保证公司的完善运行。有的患者会在活动时出现气促、胸闷，有的入睡后憋气、胸闷，需要垫高上半身睡觉。还有双下肢水肿、乏力、头晕等。心力衰竭的症状会随着病情加重而变化。

导致心力衰竭的因素有很多，各种引起心肌损伤的因素（心肌梗死、心肌病、心肌炎等），导致心室舒缩功能与心脏泵血能力受损后，都可引起心力衰竭。

原发性心肌损害：心肌缺血（心肌梗死、冠状动脉粥样硬化性心脏病），炎症、免疫性反应（心肌炎、扩张型心肌病），遗传病（肥厚型心肌病、心肌致密化不全）等引起的心肌损害。

继发性心肌损害：代谢性疾病（糖尿病、甲亢）、系统性浸润性疾病（心肌淀粉样变性）、结缔组织病、心肌毒物损害等引起的心肌损害。

心脏负荷过重：主要指可导致心脏负荷过重疾病，这些疾病会使心脏、心肌通过改变自身结构的方式，来满足心脏泵血需求，但这并非长久之计，心脏的代偿能力是有限的，时间长了，超过一定限度之后，心肌结构、功能会失去代偿能力，继而发生心衰。

压力负荷过大：见于高血压、肺动脉高压、主动脉瓣狭窄等疾病。

容量负荷过大：见于心脏瓣膜关闭不全、先天性心血管病、慢性贫血、甲状腺功能亢进（甲亢）等。

心室前负荷不足：见于二尖瓣狭窄、心脏压塞、限制性心包病、缩窄性心包炎等病。

诱发因素

心力衰竭是心脏疾病的终末阶段，了解诱发因素可减少心力衰竭的急性发病。

感染：呼吸道感染最常见，感染可以加重肺循环淤血。

心律失常：心房颤动常见，各类快速型心律失常、严重缓慢型心律失常等。

全身血液容量增加：输液过多、过快，高盐饮食等。

过度体力消耗或情绪激动：妊娠后期、分娩、暴怒等。

治疗不当：不当停用利尿药、降血压药等。

其他：原有心脏病变加重或出现其他并发症，如冠心病患者并发心梗等。

过去的几十年尽管医学治疗取得了突飞猛进的进步，但心力衰竭仍然与高死亡率相关。新的治疗技术对于改善心力衰竭患者的预后是必要的。最近的研究表明，人类诱导多能干细胞（hiPSCs）是干细胞的来源，可以替代病变器官中缺失的细胞。此外，hiPSC衍生的心肌细胞（hiPSC-CMs）以心肌组织贴片的形式可用于向心脏供应新的心肌细胞，这表明它们在治疗心力衰竭方面具有潜在的临床应用。然而，hiPSCs的安全性，特别是致瘤性存在主要问题。对hiPSC-CM的安全性和有效性进行充分的体外和体内临床前研究对于启动后续临床试验研究和该技术的潜在临床应用是必要的。

2024年3月13日，大阪大学、京都大学、千叶大学的研究人员在《Stem Cell Research & Therapy》 发表了题为 “人诱导多能干细胞来源的心肌细胞贴片的和安全性的临床前评估”的研究。在这项研究中，研究人员确定了临床级 hiPSC-CM 贴片是否可以作为功能性心肌组织。并进行了一项临床前研究以确保其安全性，并对临床应用中的hiPSC-CM贴片进行了概念验证分析。

研究设计

使用来自健康志愿者的外周血单核细胞建立了临床级 hiPSC 系，该志愿者是人类白细胞抗原纯合子。hiPSCs分化为心肌细胞。将获得的hiPSC-CMs培养在温度响应的培养皿上进行贴片制造。分析hiPSCs、hiPSC-CMs和hiPSC-CM贴片的细胞特性、安全性和有效性。

研究人员分析了临床级 hiPSC、hiPSC-CM 和 hiPSC-CM 贴片的细胞特征、功效和安全性。为了分析细胞特征，在体外评估了基因和蛋白质表达、电传播、收缩力、收缩性和钙水平。为了确定HIPSC-CM贴片的安全性，通过定量逆转录聚合酶链式反应、细胞生长分析、软琼脂集落形成实验、全基因组/外显子序列分析和单核苷酸多态性芯片分析，在体外和体内对NOD/SHI-SCID、IL-2Rγ缺失(NOG)小鼠进行了肿瘤相关细胞的检测。此外，为了评估 hiPSC-CM 贴片的功效，测量了猪心肌梗死 (MI) 模型中的心脏功能、纤维化、血管生成和心律失常发生。

结果

hiPSC-CMs表达心肌细胞特异性基因和蛋白质，电生理学分析显示hiPSC-CMs表现出与人原代心肌细胞相似的特性。

体外和体内安全性研究表明，致瘤细胞不存在。

此外，全基因组和外显子组测序未发现基因组突变。一般毒性试验也显示移植后没有不良事件。心肌梗死的猪模型显示，对 hiPSC-CM 贴片分泌的细胞因子有显着改善的心脏功能和血管生成。未观察到致死性心律失常。

结论

hiPSC-CM贴片有望在未来的转化研究中发挥作用，并可能在治疗心力衰竭方面具有临床应用潜力。

参考文献：Miyagawa, S., Kawamura, T., Ito, E. et al. Pre-clinical evaluation of the efficacy and safety of human induced pluripotent stem cell-derived cardiomyocyte patch. Stem Cell Res Ther 15, 73 (2024).

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北京北联世纪干细胞生物科技有限公司，是一所集临床、科研、国际学术交流为一体的全球生命科学研究公司，技术源头为美国圣地亚哥Biocentrium公司，公司致力于再生医学新技术的基础研究与临床应用转化，并将iPSc诱导多能干细胞培养技术平移到国内，同时与国内多家三甲医院开展科研课题。

现涵盖iPSc诱导多能干细胞，鲜活细胞、间充质干细胞、神经干细胞、血管内皮干细胞、软骨干细胞、NK/NKT/CTL/CAR-T/CAR-NK/DC-CIK/INKT等免疫细胞，肿瘤疫苗等；应用范围包括：疾病预防、两性生殖、神经系统疾病、脑部疾病、亚健康、免疫系统疾病、骨关节疾病等，同时拥有个体化iPS制备和分化成精原细胞、卵原细胞并形成精子、卵子技术、NSC脑部立体定向技术、NSC球后视神经靶向技术等。