研究证实：RNA的干扰在阿尔茨海默病(AD)的发病和发展中起着至关重要的作用

新数据解释了为什么在几乎所有的神经退行性疾病中，疾病都会随着细胞的老化而出现。

科学家已经证明，RNA干扰可能在阿尔茨海默病（AD）的发病和发展中起着至关重要的作用。研究人员首次发现了导致阿尔茨海默氏症和老年大脑中脑细胞死亡和DNA损伤的有毒RNA的短链，并且在衰老过程中，保护性RNA的短链会减少。

研究还显示，被称为“超级老年人”的个体，即 80 岁及以上的人，其记忆能力优于 20 至 30 岁的个体，其脑细胞中具有更大量的保护性短 RNA 链。

该研究的作者、西北大学范伯格医学院癌症代谢教授Marcus Peter博士说：“没有人将RNA的活性与阿尔茨海默氏症联系起来......我们发现，在衰老的脑细胞中，有毒和保护性sRNA（短RNA）之间的平衡转向有毒的sRNA。

阿尔茨海默病

阿尔茨海默氏症是痴呆的最常见原因。该疾病标志的分子发病机制包括由淀粉样蛋白 β （Aβ） 组成的斑块和由过度磷酸化的 tau 组成的缠结。

虽然家族性阿尔茨海默病是一种非常罕见的常染色体显性遗传病，发病性早发，但散发性阿尔茨海默病非常常见，全世界有超过1500万人受到影响。该病散发形式的病因尚不清楚，可能是因为该病是异质性的，由衰老与遗传和环境风险因素的复杂相互作用引起。

Peter博士解释说：“对阿尔茨海默氏症药物发现的压倒性投资主要集中在两种机制上：减少大脑中的淀粉样斑块负荷 - 这是阿尔茨海默氏症诊断的标志，也是70%至80%的努力 - 以及防止tau磷酸化或缠结......然而，旨在减少淀粉样斑块的治疗尚未产生耐受性良好的有效治疗方法。

sRNAs（sRNA）

细胞功能依赖于许多蛋白质编码和非编码 RNA 以及与之相关的 RNA 结合蛋白，这些蛋白形成核糖核蛋白复合物 （RNP）。短 RNA （sRNA） 不编码蛋白质。一类 sRNA 通过 RNA 干扰抑制长编码 RNA，这导致长编码 RNA 的蛋白质沉默。

研究小组发现其中一些sRNA中存在非常短的序列。它们可以通过阻断细胞存活所需的蛋白质的产生来杀死细胞。他们的数据表明，有毒的sRNA与神经元的死亡有关，这有助于AD的发展。

通常，有毒的sRNA被保护性sRNA（如microRNA）抑制。它们在细胞中具有许多重要的调节作用，是保护性 sRNA 的主要种类。然而，它们的数量随着年龄的增长而减少，这使得有毒的sRNA会损害细胞。

研究大脑

科学家们分析了AD小鼠模型的大脑，年轻和老年小鼠的大脑，以及来自年轻人和老年人（包括AD患者）的诱导多能干细胞（IPSC）衍生的神经元。此外，他们还分析了“超级老人”的大脑和多个用β淀粉样蛋白片段处理的人脑来源的神经元样细胞系，这是AD的触发因素。

研究小组观察到，通过添加反向保护性miRNA，被设计为产生较少sRNA的脑细胞可以部分保护免受β淀粉样蛋白片段诱导的细胞死亡。此外，增强增加保护性miRNA数量的蛋白质的活性部分抑制了β淀粉样蛋白片段诱导的脑细胞死亡，完全阻断了DNA损伤。这也见于AD患者。

更多应用

正如彼得博士所阐明的那样，这一发现可能与AD之外有关：“我们的数据提供了新的解释，为什么在几乎所有的神经退行性疾病中，受影响的个体都有几十年的无症状生活，然后随着细胞随着年龄的增长而失去保护，疾病开始逐渐发作。

该团队旨在确定毒性sRNA对不同动物和细胞模型以及AD患者大脑中观察到的细胞死亡的确切贡献。这将使他们能够筛选出更好的化合物，这些化合物将选择性地增加保护性sRNA的水平或阻断有毒sRNA的作用。

“我们的数据支持这样一种观点，即稳定或增加大脑中保护性短RNA的数量可能是一种全新的方法，可以阻止或延缓阿尔茨海默氏症或神经退行性疾病。他继续说，尽管存在此类药物，但它们需要在动物模型中进行测试并加以改进。

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这项研究发表在《自然通讯》上，参考链接：https://www.nature.com/articles/s41467-023-44465-8

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