间充质干细胞治疗神经退行性疾病

随着对间充质干细胞技术研究的不断深入，间充质干细胞将为神经退行性疾病患者带来希望。

神经退行性疾病，又称神经变性疾病，是一类原因不明、病程呈进行性发展、不可逆性中枢神经系统疾病，以系统性的神经细胞变性为主要病变，主要表现为神经细胞损伤和（或）死亡。包括阿尔茨海默病（alzheimer disease，AD）、帕金森病（parkinson disease，PD）和肌萎缩侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）等。

目前临床上以神经营养因子、抗氧化剂、抗炎药物、抗凋亡药物等综合治疗以及对症支持处理为主。这些方法并不能彻底修复受损的神经细胞或使其功能得以长期恢复，最终导致难以治愈的神经功能障碍。间充质干细胞是临床研究中常用的一类干细胞，针对神经退行性疾病，间充质干细胞能够分泌神经生长因子以促进神经元再生，也能够抑制神经退行性疾病发病过程中的神经炎症反应。因此，以间充质干细胞技术为基础的再生医学为解决这一难题带来了新的希望。

间充质干细胞治疗神经退行性疾病的机制

间充质干细胞是一种存在于人体各种组织中的多能干细胞，具有自我更新、组织分化能力及良好的免疫调节能力。其功能主要包括通过细胞外囊泡途径、分化途径及活性营养因子途径发挥组织修复功能和通过细胞与细胞直接接触或旁分泌作用调节免疫细胞活性，维持局部微环境的稳态功能。

目前间充质干细胞修复中枢神经系统退行性病变的机制主要有以下几种：

①间充质干细胞C在特定的条件下激活、迁移、归巢至损伤区域，外源性地替代受损细胞，横向分化为神经元及胶质细胞，促进受损细胞的修复与再生；

②间充质干细胞发挥神经保护作用，维持神经元数量，减轻组织损伤和功能丧失；

③间充质干细胞旁分泌产生多种神经营养因子，抑制神经细胞的凋亡，促进轴突再生，重塑神经组织，进而恢复其功能；

④间充质干细胞分泌具有抗炎作用的生物活性分子，有助于缓解炎症反应，改善受损区域的局部微环境，促进受损神经细胞的修复与再生。

间充质干细胞治疗神经退行性疾病中，神经系统疾病主要是神经元的损伤，因此及时修复神经细胞对神经系统疾病的治疗有重要作用。

间充质干细胞在神经退行性疾病中的研究

神经退行性疾病临床上可分为急性神经退行性病和慢性神经退行性病变，前者主要包括缺血性脑血管病，后者主要包括阿尔兹海默病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化以及多发性硬化症等，以下从慢性神经退行性病变描述干细胞的应用情况。

阿尔茨海默病

阿尔兹海默病（alzheimer’sdisease, AD），是一种呈慢性、进行性的以记忆力、学习以及日常活动能力丧失为特征的神经退行性疾病。

细胞的自噬参与了AD的发生，Aβ周围聚集被激活的神经免疫细胞-小胶质细胞，产生促炎细胞因子，加速疾病进程，炎性环境再促进神经细胞的自噬作用，同时使自噬作用减弱，而神经细胞凋亡进一步加重神经退行性病变。

有研究通过体外及细胞实验发现，人脂肪来源间充质干细胞可改善Aβ诱导的神经元死亡，减少AD神经细胞的凋亡，延缓AD的早期进展。

间充质干细胞旁分泌产生多种神经营养和抗炎因子，可减少AD大鼠Aβ斑块的形成，增强神经元的活性，改善记忆缺陷，并通过减少Toll样受体（toll-like Receptors, TLRs）的表达减轻炎症，减缓对神经退行性疾病的作用。

帕金森病

帕金森病（parkinson’s disease, PD）是一种以黑质纹状体多巴胺（dopamine, DA）能神经元变性缺失或者路易小体形成为主要病理特征的中枢神经退行性疾病。

间充质干细胞移植对PD的治疗主要是提供多巴胺能神经细胞来替代缺失细胞的功能。ESCs和NSCs在体内微环境或细胞因子诱导条件下，移植到PD模型小鼠体内可向多巴胺能神经元分化，进而提升PD小鼠的运动能力。

iPSc衍生的神经元移植到6-ohda诱导的大鼠模型和1-甲基-4--1,2,3,6-四氢（1- Methyl- 4- phenyl- 1,2,3,6- tetrahydropyridine,MPTP）损伤的非人 - 灵长类模型中，结果显示细胞在体内存活；6-ohda损伤大鼠的行为评估显示，移植6个月后宿主纹状体的神经再生，功能缺陷显著改善。

肌萎缩侧索硬化

肌萎缩侧索硬化（amyotrophiclateral sclerosis, ALS）是一种无法治愈且致死性的神经退行性病变，主要表现为上、下运动神经元的缺失，导致渐进性性肌肉无力、萎缩及呼吸衰竭，最终导致死亡。

间充质干细胞治疗通过移植表达GFs的骨髓MSCs治疗ALS小鼠，结果显示间充质干细胞可保存运动神经元，抑制胶质细胞增生，显著延长生存期，明显延迟运动功能障碍的进展，其机制可能为骨髓间充质干细胞表达的肝细胞生长因子（epatocyte growth factor, HGF）、GDNF、胰岛素样生长因子（insulin-like growth factor, IGF）调控微环境，刺激新的神经元再生，替换退化或死亡的神经元。

神经营养生长因子（neurotrophic growth factors,NTFs）可以延长 ALS运动神经元的存活时间。

总结和展望

现代社会神经退行性的发病率逐渐升高，但目前临床上尚无有效的治疗方法。大量的基础研究和动物实验以及临床试验表明，间充质干细胞为神经变性疾病的治疗提供了一个新方向。间充质干细胞表现出多种治疗机制，包括分泌神经营养因子、抗炎作用、外泌体释放和线粒体转移等。目前已有较多临床试验开展针对AD、PD、ALS等神经退行性疾病的研究，也取得了较好临床结果。随着对间充质干细胞技术研究的不断深入，间充质干细胞将为神经退行性疾病患者带来希望。