干细胞外泌体治疗自身免疫性疾病

间充质干细胞（MSCs）是一类最初在骨髓中发现后被证实广泛存在于脂肪、脐带、牙髓和毛囊等组织的多潜能干细胞。它可以定向诱导分化为外、 中、内3个胚层的细胞。

最新的研究表明，间充质干细胞来源的外泌体能通过影响非特异性免疫和获得性免疫中的多种免疫细胞发挥免疫调控作用，并在多种自身免疫炎性疾病中展现出良好的应用前景。

近年来，越来越多的学者提出利用间充质干细胞分泌的外泌体替代间充质干细胞本身来发挥免疫调控作用，用于治疗自身免疫炎性疾病，这样可以很好的规避细胞移植带来的风险，并且间充质干细胞来源的外泌体免疫源性更低、穿透能力更强。

间充质干细胞来源的外泌体通过免疫调节发挥抗炎作用

（一）间充质干细胞来源的外泌体与非特异性免疫

1、巨噬细胞：巨噬细胞是机体内非特异性免疫的重要组成部分，在损伤修复、抗击病原微生物和维持机体免 疫平衡中不可或缺。在不同的微环境下，巨噬细胞表现出 不同的功能特性。

按照细胞表型和分泌的炎症因子不同，可以将巨噬细胞分为M1型即经典活化型和M2型即选择活化型。

Li等研究表明在诱导巨噬细胞向M1型转化的脂多糖培养环境下，人脐带来源的间充质干细胞外泌体能抑制巨噬细胞向M1型转化，并能下调细胞分泌的促炎因子IL-1β和TNF-α水平，同时提高抗炎因子IL-10 的水平，从而减轻 烧伤导致的炎症反应。

在肥胖患者体内，长期处于低水平慢性炎症状态的白色脂肪组织中有大量的M1型巨噬细胞，这些细胞能通过分泌iNOS和TNF-α引起胰岛素抵抗、代谢紊乱并增加心血管事件的发生率。

Zhao等的研究证实脂肪来源的间充质干细胞外泌体能通过携带的活性STAT3蛋白激活Arg-1促使巨噬细胞向M2型转化从而改善胰岛素抵抗。

2、自然杀伤细胞：自然杀伤细胞是体内重要的免疫细胞，它不仅能在不依赖T、B 淋巴细胞的状况下直接杀灭病毒或者机体变异的细胞发挥其细胞毒性作用，而且参与了机 体的免疫监视与自身免疫性疾病的发生。

自然杀伤细胞表面有抑制性受体和活化性受体，能形成多种组合，发挥包括分泌IFN-γ、细胞杀伤及调节其它免疫细胞的功能。

最近的研究发现，用人胎肝间充质干细胞和其来源的外泌体分别处理自然杀伤细胞时，外泌体可发挥与干细胞相似的功能，包括抑制自然杀伤细胞的增殖、活化和细胞毒性。

3、树突状细胞：树突状细胞是机体内最强的抗原提呈细胞，处于非特异性免疫和获得性免疫的分界线。

研究表明树突状细胞在非特异性免疫、获得性免疫和维持自身组织免疫耐受过程中发挥着极其关键的作用。

（二）间充质干细胞来源的外泌体与获得性免疫

T淋巴细胞：T淋巴细胞起源于骨髓多能干细胞，在胸腺发育成熟，随后经血液分布到机体其他组织发挥细胞免疫的功能，T细胞种类繁多，按照功能和表面分子标志为：细胞毒性、辅助性、记忆性和调节性T细胞。

研究表明，间充质干细胞来源的外泌体中包含PD-L1、TGF-β和galectin-1三种负反馈免疫调节分子，PD-L1能抑制T细胞免疫反应并促进调节性T细胞的增殖；TGF-β可诱导单核细胞向调节性T细胞分化； galectin-1则可诱导已经活化的T细胞凋亡。

B淋巴细胞：B淋巴细胞是机体内体液免疫的主要效应细胞，发育成熟的B淋巴细胞接受抗原刺激后，在辅助性T细胞和抗原提呈细胞的共同作用下分化成浆细胞，浆细胞 能合成并分泌抗体发挥体液免疫的作用。

Budoni等研究则发现来源于间充质干细胞的微泡可以抑制B淋巴细胞的增殖与抗体的分泌，并且呈剂量依赖。

三、间充质干细胞来源的外泌体在自身免疫炎性疾病中的应用

基础研究

目前，利用间充质干细胞来源的外泌体治疗各种自身免疫炎性疾病的研究已经逐步展开并取得了一定的，但各种报道主要还是基于各种动物模型上，其基本情况见表1。

从这些报道可知，用于治疗的间充质干细胞外泌体既有来自于自身或者同一种属的也有跨物种的（主要为人MSCs 来源的外泌体应用于各种自身免疫炎性疾病的动物模型）。

这种同种异体和异种异体均没有引起排异或过敏反应，因此外泌体没有免疫源性；在应用方式方面，外泌体既有局部也有通过尾静脉注射的全身应用，无论何种方式，间充质干细胞外泌体均取得了明显的效果。

总结与展望

间充质干细胞来源的外泌体作为潜在替代间充质干细胞细胞间传递信息的新型媒介，可通过影响非特异性免疫和获得性免疫中的多种细胞发挥免疫调节和抗炎作用，是一种极具吸引力的治疗自身免疫炎性疾病的新型生物疗法。

外泌体在机体内稳定，穿透能力强，在应用中未见有不良反应报道，也不像间充质干细胞本身的临床应用会涉及等问题。

相信随着外泌体制备工艺和修饰手段的不断进步以及对间充质干细胞来源外泌体免疫调节机制的深入研究，间充质干细胞来源的外泌体将为自身免疫炎性疾病的治疗提供一种全新的手段。