干细胞疗法改善老年痴呆

当前，中国老龄化程度不断加深，老龄人口不断增加，患阿尔茨海默病者也越来越多，给家庭和社会带来负担。

全球大约有5000万人患有痴呆症，护理费用大约为8180亿美元。年龄是痴呆症的主要风险因素，随着人口老龄化的趋势增加，预计至2050年，全球痴呆症患者的总人数将达到1.32亿。

阿尔兹海默病(AD)，又称老年痴呆症，是一种原发性中枢神经系统退行性疾病。

AD是一种慢性疾病，患者处于无外显症状的临床前期时间约8~10年，65岁以上老人发病率约1%~3%。

主要临床表现为：包括渐进性记忆障碍、失语、失用、失认、执行功能障碍以及人格和行为改变，并伴随有一系列精神病症状。

随着病情呈进行性加重，后期患者几乎无法正常思考和判断，生活不能自理。

目前,AD的临床治疗以药物为主，但药物治疗仅能改善症状，不能有效阻止疾病进展,且对中晚期患者欠佳。干细胞具有自我更新和多向分化能力，在AD治疗中有着广阔的应用前景。

骨髓间充质干细胞(BM-MSCs)作为最早发现的间充质干细胞，来源方便，易于体外分离、培养、扩增和纯化。

深入研究发现BM-MSCs具有归巢性，移植后可转移至损伤和炎症部位，它不仅能向骨、软骨和脂肪组织分化，还能在特定条件下分化为神经样细胞，可补充和替代已退化的神经元，因此具有神经元再生潜能。

干细胞疗法改善阿尔城海默症的主要机制

①、研究显示BM-MSCs不仅可以激活小胶质细胞、促进吞噬Aβ蛋白并释放Aβ降解酶以减少老年斑沉积。

②、而且还可以通过促进细胞自噬功能，增强对Aβ蛋白的清除以延缓AD的进展。

③、此外，BM-MSCs可分泌多种生长因子和抗炎因子，诱导血管生成和神经发生，增加突触连接，调节免疫微环境，减少神经元凋亡，维持神经元活性。

因此， BM-MSCs不仅可预防/治疗早期患者，对中晚期患者的治疗也有广阔的应用前景。

基础研究

试验一：Lin等人将BM-MSCs直接移植治疗AD动物模型，通过水迷宫实验发现BM-MSCs治疗组小鼠的潜伏期缩短、穿台次数增加，空间学习记忆能力增强，并接近对照野生型(wild type, WT) 小鼠水平。

结果显示，BM-MSCs可向损伤部位迁移，治疗组小鼠皮层和海马的淀粉样蛋白沉积减少，进一步分析发现Aβ降解酶增加，例如脑啡肽酶( neprilysin)，Aβ周围小胶质细胞数量增加，海马内新生血管数量增加，它们可促进Aβ的降解和转运。同时，BM-MSCs减少APP / PS1小鼠脑内Tau蛋白的磷酸化水平。

李军等人研究发现BM-MSCs可调控微环境的免疫活性，Lee等发现BM-MSCs可抑制小胶质细胞的过度激活，其中炎症因子肿瘤坏死因子( TNFα)，白细胞介素1β ( IL1β) 表达降低，抗炎因子白细胞介素(IL10) 表达增加。

试验二：Garcia等发现类似现象, BM-MSCs治疗组小鼠海马区的老年斑显著减少，并伴随着星型胶质细胞和小胶质细胞数量显著减少。

BM-MSCs还可通过分泌因子调控神经元活性，据报道发现BM-MSCs通过下调核因子E2相关因子2 (Nrf2) 表达，降低氧化应激水平，减少神经元凋亡；也可通过上调营养因子。

例如:脑源性神经营养因子( BDNF)，神经生长因子 (NGF) 和血管内皮生长因子 (VEGF) 表达，增加神经元标志物NeuN的阳性细胞数量，促进神经元修复。

基于临床前动物模型的良好，国际上开展了多项AD治疗的临床实验，其中美国开展了两项同种异体BM-MSCs治疗AD的临床研究，目前两者分别处于在1期和2期阶段 (NCT02600130和NCT02833792)。

国内临床发展现状

自1998年人胚胎干细胞成功获得后，科学家们就开始尝试用干细胞来治疗老年痴呆。目前在全球最大的临床试验注册系统clinicaltrial.gov上共有20多项干细胞治疗阿尔茨海默症的临床试验登记注册，涉及间充质干细胞和神经干细胞等。

此外，在中国临床试验注册中心也有干细胞治疗老年痴呆的项目注册，例如《人源神经干细胞（ANGE-S004）治疗阿尔茨海默病的单中心、随机、双盲、安慰剂平行对照临床研究》（ChiCTR2000028744 ）。同时，国内还有《宫血干细胞治疗轻度阿尔茨海默病的安全性和初步有效性的临床研究》完成备案。

临床案例

2018年，对32例老年痴呆患者经骨髓干细胞移植后，观察其神经系统症状与体征的改善。

经过骨髓干细胞移植后，随访八个月，28例1例老年痴呆患者其老年痴呆症状得到明显改善，并能在搀扶下行走，与旁人进行正常的交流。该研究结果被发表在著名期刊《Chest》上。

未来展望

BM-MSCs用于AD的模型小鼠治疗已经有数十年的历史，积累了大量的经验。数据显示BM-MSCs可缓解多种AD模型小鼠认知功能障碍。

尽管干细胞治疗老年痴呆临床案例较少，随着其治疗AD的机制进一步被披露，安全性得到进一步验证，以及实验条件的日益成熟，干细胞疗法定将为治疗AD和其他神经系统疾病的治疗做出巨大的贡献。