干细胞移植治疗神经系统疾病临床研究

间充质干细胞（MSCs）是一组来源于中胚层间充质，具有自我更新能力、多向分化潜能特性的非造血成体干细胞，人体内所有组织都有间充质干细胞 (MSCs)，有骨髓源性、脂肪源性、牙髓源性、脐带源性和胎盘源性等 , 不同来源间充质干细胞分泌的物质不同。

旁分泌作用时指干细胞自身分泌的各种物质，包括细胞因子、生长因子、microRNAs、蛋白酶和胞外囊泡等。细胞外囊泡（evs）包括外泌体、微泡及凋亡体。 目前研究多以外囊泡发挥的作用为主，外泌体与微泡已成为研究热点。

神经系统疾病：是指发生于中枢神经系统或周围神经系统的以感觉、意识、运动等障碍为主要表现的疾病。包括帕金森病、阿尔茨海默病、卒中、肌萎缩性侧索硬化症（渐冻症）、亨廷顿病、小脑萎缩、脊髓损伤、外伤性脑损伤等。

神经系统变性疾病是一组起病缓慢，病程呈进行性发展，预后不良的疾病，主要以损害中枢神经系统为主，临床上以肌无力障碍、运动障碍和锥体束征受损为特征，多无感觉障碍。

神经退行性疾病发病因素主要与脑损伤、年龄、基因等相关。临床常见的神经系统变性疾病有帕金森，肌萎缩侧索硬化症，亨廷顿病、阿尔茨海默病，脊髓小脑共济失调等。

该组疾病发病机制仍不明，至今无特效疗法。从发病开始，患者的生存期一般为3~5年。因此迫切需要新的治疗方法来延缓疾病的发作、减缓病情发展、延长生存期并最终减轻疾病负担。

目前临床上治疗神经系统变性疾病传统方法包括药物干预、康复训练等，但只能改善症状，却不能阻止疾病进展。

研究发现，MSCs的旁分泌作用可以增加神经及脑血管的保护作用。

间充质干细胞旁分泌作用与血管再生

间充质干细胞旁分泌作用对心血管、脑血管、肾脏缺血中治疗作用逐渐引起注意，并显示出了良好前景，旁分泌作用所产生的血管表皮生长因子（VEGF）、基质细胞衍生因子（sdf-1），碱性纤维细胞生长因子、胰岛素样生长因子、促血小板生成素及血小板源性生长因子都与血管生成有关。

干细胞移植旁分泌作用与脑卒中

缺血性脑卒中在患者死亡及长期致残中占重要原因，溶栓和介入性血管再通是唯一可用的治疗方法。由于副作用和狭窄的治疗时间窗，较少患者受益。

间充质干细胞有和警觉作用，被称为人体哨兵，旁分泌产生神经生长因子、脑源性神经营养因子或胶质源性神经营养因子等。

间充质干细胞旁分泌作用产生的外泌体与微囊泡，其发挥信息传递作用及功能不通过细胞与细胞跨膜作用，与其他转运体不同的是，他们可以容易的进入血脑屏障，进行信息的双向交流，这是旁分泌作用在中枢神经系统中治疗的一个新的方向。

研究表明移植干细胞后，其旁分泌作用产生的外泌体可对缺血性卒中恢复有积极作用。

JeongH的研究表明，目前临床上用于移植来治疗缺血性卒中主要是骨髓或脐带源性 MCSc，两者相比，骨髓间充质干细胞治果较好，患者NIHSS评分较前提高。

干细胞移植治疗中枢神经退行性疾病

阿尔兹海默（AD）与 帕金森病（PD）是最常见的两种神经退行性病。Furno DL使用脐带、骨髓及脂肪源MSCs在动物实验中表明，MSCs的旁分泌作用在治疗慢性神经退行性疾病中发挥作用。

lee利用小鼠脂肪间充质干细胞旁分泌因子，可分化成的成神经干细胞（NSC）并且可减少AD小鼠中枢神经凋亡细胞的数量，并且增加小鼠的认知功能。

目前间充质干细胞旁分泌作用对神经退行性疾作用主要集中在外泌体，利用好外泌体是神经退行性病治疗具有良好发展前景。

我国已经有临床试验表明，通过颈动脉移植脐带源性间充质干细胞，能够明显改善患者移植后PD患者的UPDRS评分和Webster评分，不仅仅是因为脐带源间充质干细胞分化成为免疫保护作用的胶质细胞，促使神经再生及修复的神经元，旁分泌作用产生的细胞因子同样在减少黑质纹状体的损伤，抑制多巴胺神经元的凋亡起到不可忽视的作用。

干细胞旁分泌作用与外周神经再生

间充质干细胞被认为是细胞的储存器，具有多功能定向分化作用，骨髓间充质干细胞及脂肪间充质干细胞可以分化成为施万细胞，发挥外周神经修复作用。

Trohatou和RaniS的研究表明了MSCs旁分泌作用产生的某些生物活性物质更为神经再生提供了基础环境，并且促进神经损伤后的再生，脂肪MCSc旁分泌产生一系列的神经营养物质，例如EGF、TGFβ-1、VEGF、BFGF、HGF等因子以及在组织不同阶段分泌的IGF-i和BDNF。

Doeppner TR将人类骨髓源性间充质干细胞移植到小鼠发现，人骨髓间充质干细胞衍生的外囊泡可改善卒中后神经再生，并可预防小鼠缺血后免疫抑制。

小结及展望

在我国，脑卒中和神经退行性病变患者病人较多，目前有效的治疗方法效果较少，我们需要仔细研究间充质干细胞旁分泌作用的治疗前景，旁分泌产生的因子参与组织修复、神经血管再生及免疫调节作用，并且降低异基因及免疫反应，应该发挥其在神经系统疾病中的治疗作用。