干细胞治疗自闭症临床研究

2007年12月联合国大会通过决议，从2008年起，将每年的4月2日定为“世界自闭症关注日”，以提高人们对自闭症和相关研究与诊断以及自闭症患者的关注。

2022年4月2日是第15个“世界自闭症关注日”，让我们一起守护“来自星星的孩子”。

本次宣传主题是：

聚焦孤独症服务：构建社会保障机制，促进服务机构高质量发展

什么是自闭症

自闭症谱系障碍 (ASD) ，又称孤独症。自闭症是是一组起源于儿童发育早期，通常伴随终生的先天性大脑发育障碍性疾病。患病率为0.7%～2.6%。

2021年1月29日，《美国自闭症2020年报告数据》出炉，数据显示，全美范围内的自闭症谱系障碍患病率比2016年发布的数据增加了19%，从每68名儿童中有1名增加到每54名儿童中有1名。

在中国，根据2019年出版的《中国自闭症教育康复行业发展状况报告Ⅲ》的数据统计，我国自闭症患者超过1000万，0到14岁的自闭症儿童数量超过200万，并且以每年将近20万的速度增长，**比例约为5：1。

自闭症孩子的特点

1、存在社会交往障碍，孤独离群，不与社会建立联系。

2、缺乏语言交流，言语障碍突出。

3、行为刻板重复，并强迫性地保持生活环境和方式。

4、约一半的自闭症儿童的智能处于中度和重度低下水平。

自闭症发病机制

免疫失调与自闭症患儿有关，表现为T细胞构成、数量、功能的改变，代表T辅助细胞免疫系统和造血相关趋化因子的细胞因子水平较低。淋巴细胞数量明显减少，CD2+T干细胞数量减少，CD4+和CD4+CD45+淋巴细胞数量减少。

此外，据观察，炎症可能与自闭症等神经精神疾病的发病机制有关，通过研究发现神经炎症，包括神经纤维形成，氧化应激增强，凋亡，高分泌淀粉样蛋白破坏等等。

自闭症是一种以大脑和行为异常为特征并伴有一定程度炎症的神经发育综合征。

自闭症常见的治疗方法有行为干预法、特殊教育法、药物治疗法、生物医学干预法以及心理干预法等。由于这些方法仅能缓解抑制症状，起不到“根治自闭症”的效果，因此寻求其他自闭症疗法迫在眉睫。

干细胞疗法有望治愈自闭症

干细胞具有修复受损组织器官的作用，以及抑制炎症、免疫调节功能。临床试验结果显示，干细胞治疗自闭症能够改善患者的行为，并且初步证实了安全性，为自闭症的治疗提供一种全新的可能。

干细胞治疗自闭症的作用机制

干细胞治疗作为自闭症新的治疗方式，逐渐被接受。细胞可能通过以下机制发挥治疗自闭症的作用：

①改善脑灌注：移植细胞可以分泌多种生长因子、抗炎细胞因子和免疫调节介质，促进颅内新生血管生成，增加脑血流，改善脑内缺血缺氧状态，激活和修复脑内受损的神经细胞。

②调节机体免疫和抗炎功能：调控T细胞和NK的细胞因子分泌和细胞毒性，增加NK细胞活性。在细胞介导的免疫反应中移植细胞抑制T细胞增殖，减少炎症前细胞因子的产生，例如肿瘤坏死因子－α( TNF－α) 、干扰素γ ( IFN－γ) 并降低细胞介导的细胞毒性。

③通过旁分泌作用：动员自身神经干细胞，促进活化，重新启动修复机制。移植细胞通过自分泌和旁分泌机制保护神经组织免于变性和凋亡，释放神经营养蛋白，抑制神经元凋亡，抑制小胶质细胞活化，诱导小胶质细胞表型转换，抑制星形胶质细胞增殖和抑制氧化应激分子。

无论是自体还是异体细胞，不会在体内长期存活，自身神经干细胞修复机制重启是细胞治疗结束后，病情继续改善的原因。

干细胞治疗自闭症临床案例

2020年6月，发表在《干细胞转化医学》杂志上的研究显示，对于4-9岁自闭症谱系障碍患儿，间充质干细胞具有很好的神经炎症调节能力，通过临床I期实验证实了50%的患儿接受静脉注入人脐带组织间充质干细胞后，自闭症谱系障碍核心症状得到了很好的改善。

治疗自闭症的细胞种类都哪些？

目前用于治疗自闭症研究的工具细胞有脐带血单个核细胞、间充质干细胞、神经干细胞等。

①脐带血单个核细胞：脐血单个核细胞含有许多未成熟干细胞，其中以CD34+造血干细胞最为丰富，其次是少量的间充质干细胞和微量的内皮祖细胞和肌干细胞等。这些干细胞具有较强的增殖能力和向神经细胞分化的潜能，并可分泌多种生长因子及神经营养因子。

除调控造血功能外，还广泛参与免疫调节、细胞增殖、凋亡、内源性前体细胞再生、血管再生等病理生理作用。

等[1]经腰穿蛛网膜下腔途径，以2×106/kg异体人脐血单个核细胞移植治疗30例儿童自闭症患者，1次/周，共治疗3次。第2次移植1周后患儿脑脊液中神经生长因子较移植前、第1次移植1周后水平增高。

②间充质干细胞：间充质干细胞是一组具有可塑性的多能干细胞，使其能够分化为非间充质干细胞。来源包括: 骨髓，胎盘，脂肪组织，肺，血液，脐带，经血中分离出这种类型的干细胞。它们可以分化为多种细胞类型。MSC在体外分化为神经元的几种方法已得到证实，推荐将它们作为神经系统疾病的有效选择，包括中风，帕金森病( PD) ，多发性硬化症( MS) 和阿尔兹海默病（AD）治疗。

RIORDAN等[2]利用异基因脐带间充质干细胞具有免疫调节和抗炎特性，治疗自闭症患儿。每12周有20例受试者接受3600万静脉UC－MSC剂量( 在9个月内进行4次) ，并在治疗完成后的3个月和12个月进行随访。通过自闭症治疗评估清单( ATEC) 和儿童自闭症评定量表( CARS) 以及MDC和TARC血清水平的测量来评估。

在治疗过程中，8例受试者的CARS和ATEC得分下降，与基线相比，他们处于较低的ASD症状类别。在这8例受试者中，有5个受试者的MDC和TARC炎性细胞因子水平也降低了。上次给药后3个月，平均MDC、TARC、ATEC和CARS值达到最低水平。因此，确定在患有ASD的儿童中使用UC－MSC是安全和有效的。

③神经干细胞：神经干细胞( NSC) 是自我更新的多能细胞，NSCs存在于中枢神经系统( CNS) 中， 具有自我更新，体内和体外分化为神经元，星形胶质细胞和少突胶质细胞。

在整个胎儿中枢神经系统 (CNS) 和成年前脑中都发现了NSC。移植后，通过细胞置换，发挥免疫调节作用或内源性修复，并且发现神经干细胞具有神经保护作用[3]。

Toll样受体和小胶质细胞在神经修复和NSC中的复杂作用可能对自闭症有利的[4-5]。

未来展望

随着干细胞和再生医学技术的不断突破，也为更多目前临床常见疾病的治疗提供了新思路。

干细胞移植技术目前已经在多种神经精神疾病的治疗应用中均被正式有一定的，希望干细胞治疗自闭症患者的脚步快步向前，为更多的儿童和家庭谱写有色彩的世界，让“来自星星”的他们，逐渐感受到温暖和爱。

参考资料：

【1】：，吕涌涛，郇英，等．人脐血单个核细胞移植前后自闭症患儿脑脊液中细胞生长因子的表达［J］．中国组织工程研究与临床康复，2012，16( 23) : 4367-4370．

【2】：Neil HR，Maria LH，Isabela M，et al．Allogeneic Human Umbilical Cord Mesenchymal Stem Cells for the Treatment of Autism Spectrum Disorder in Children: Safety Profile and Effect on Cytokine Levels［J］． Stem Cells Transl Med，2019，8( 10) : 1008- 1016．

【3】：De Feo D，Merlini A，Laterza C，et al． Neural stem cell transplantation