干细胞攻克阿尔兹海默症

世上有这样一群人，他们似乎什么都不认识了，人，物，字——眼睛看到的全不认识，耳朵听到的全无反应，他们失去了对环境的感知力。

行动与自理能力被剥夺，吃饭要人喂，大小便失禁，全身肌肉僵硬，无法抬头不会微笑；甚至说话沟通都变成奢侈，只间或念叨一些没有意义的词语或破碎残句……

他们就是阿尔茨海默症患者，记忆减退，认知障碍是他们的核心特征。

在中国，平均每天有超过1000位老人走失！

当你老了，大脑出问题了，记忆消失了。

该如何面对接下来的人生？

还记得那档火爆全国的综艺《忘不了餐厅》吗？这是国内首档关注认知障碍的节目，由平均年龄75岁的老人完成，数据显示的受众分布中，39岁以下的受众占该节目观看总人数的67%。

在社交平台上搜索关键字，“爷爷奶奶、姥姥姥爷”是绝大部分故事的主人公，年轻一代成了故事的主要讲述者。

大脑的橡皮擦无情晃动，遗忘与被遗忘反复碾压着每一个人。

曾经渴望自由飘荡的年轻人，忽然之间变成了地面上攥着风筝线的人，他们害怕被遗忘，也畏惧自己的“迟暮”以及对爱的感知能力的退化。

来势汹涌的阿尔兹海默症，让我们不得不提早直面残酷，主动或被动地重新认识衰老与死亡。

一切都在倒计时

由于阿尔兹海默症病症的复合性以及患者的高龄性，告别往往是突如其来的。

2015年，在学校参与答辩的张雪接到了家人的电话，姥姥离世了。她愣在原地，20天前返校的场景就在眼前，她对姥姥说：“我回学校啦，很快就回来看你。”

而再过20天，她将走上工作岗位，终于有能力用自己的工资为姥姥买一份礼物。她把微信朋友圈全部删除，只留了一句话：“来不及说再见。”时间定格在姥姥去世的那一天。

医学的发展，把生与死的界限变成了一道宽阔的灰色地带。

一个多世纪里，人类发明了抗生素，消灭了很多传染病，找到了治愈某些癌症的方法，研制出了有希望预防艾滋病的疫苗……

但直到今天，尚无有效药物和医疗技术可以治愈阿尔兹海默病。

国际阿尔兹海默病协会发布的《世界阿尔兹海默病2018年报告》显示，全球每3秒钟就有1例痴呆患者产生，而中国是认知障碍疾病的高发国家，患阿尔兹海默症的人数已达到800-1000万人，平均每天有1370位老人走丢。

一旦被阿尔兹海默病缠上，人的精神和身体将陷入不可逆的日渐衰亡过程，这是场漫长的斗争，结局永远是惨败。

终点无法改变，那最后的这段路程是否可以相对美好？

答案依旧是：很难。

因为受教育水平相对更高，且更容易接受新事物，面对阿尔兹海默症，年轻的孙辈们往往主张及时就医，而患病的祖辈以及中年父母，则往往容易将种种症状归结为自然衰老。

三代人对于疾病认知的分歧，往往会让患者错过最佳干预时间。

首都医科大学宣武医院神经疾病高创中心主任贾建平认为，

积极参与社会活动以及家人的陪伴，能对延缓阿尔兹海默症患者病情起到关键作用。

但是在高强度社会生活的挤压下，家属，尤其是在外工作的年轻人，往往无法实现充分陪伴。

现代社会里，“老有所养”的传统养老模式与时代发展逐渐背离，生存与陪伴是永恒的悖论。为了能给老人提供更好的生活环境，很多子女将目光投向了养老服务机构，期待科学的照料、全天候的陪伴能与家庭的关怀形成合力。

1987年出生的苗挺从事养老服务行业多年，2013年从日本留学回国后，他与合伙人组建了安睿福祉养老公司，开始接触阿尔兹海默症患者。

对比中日养老行业的发展模式和现状，苗挺发现，当前国内只有北上广等一线城市有少量的“失智症专业机构”，或者部分综合养老项目中有“认知症专区”，而在二三线城市中，这类专业机构极少甚至完全没有。

由于供需失衡，即使家属并不具备充分照料的能力，但绝大部分的阿尔兹海默症患者仍是居住在家里，很难拥有专业细心的护理和无微不至的陪伴。

推动系统性的变革举步维艰，苗挺寄希望于能尽快提高家属对于阿尔兹海默症的正确认知。

苗挺回忆，曾经有位94岁的董爷爷，经常跑到窗口问他：“小同志，有我的电报没有?”苗挺总会笑呵呵地说：“董科长，今天没有啊，要不您明天再来看看？”对话循环往复，每日如此。

后来，值班室又变成了“火车票售卖点”，老人每天都来询问他回老家的火车票。

事实上，先前，苗挺通过病人家属了解到，这是位老革命，热爱工作，身处他乡。不论是从专业还是情感角度，苗挺都不愿意打破老人的幻想，“对于阿尔兹海默症患者来说，否认他的要求和认知反而会让其病程加速，不如顺着他，进入他的世界。”

走进阿尔兹海默症（AD）

阿尔茨海默病（AD）是一种发病隐匿的进行性神经退行性疾病。目前临床表现主要有记忆障碍、失语、失用、失认、视空间技能损害、执行功能障碍以及人格和行为改变等全面性痴呆表现为特征，病因迄今未明。

该病多发群体为65~70岁以上人群。

根据目前研究，阿尔茨海默病的病因尚不明确，风险因素与假说多达几十种。

临床上大约有40%左右的患病人群属于炎症型

即代谢有问题、肥胖、高脂肪、高血压又伴有炎症的一类人为阿尔茨海默症高危人群。

一项发表在《神经影像》(Neuroimage)杂志上的研究显示，炎症似乎对大脑进入并保持警觉的准备状态有特别的影响，认知障碍或许与炎症的这种影响有关，“我们的研究已经确定了大脑中一个特定的关键过程，当炎症存在时，它显然会受到影响。”

但令人遗憾的是，目前全球医学界对这种病仍束手无策，甚至连病因至今都尚无定论，也没有能治愈阿尔茨海默病的特效药及治疗。所以从某种程度上来说，

阿尔茨海默症比癌症可怕，与之相关的研究落后了25年。

过去20年来，神经退行性疾病的药物研究几乎全军覆没。

礼来、阿斯利康、强生、辉瑞、罗氏等制药巨头的多个单抗药物均在Ⅲ期临床惨遭失败，损失惨重，这为阿尔茨海默氏症的新药研发领域蒙上了厚重的阴影。

几十年来，唯一可用的治疗方法是试图恢复大脑中神经递质水平的药物，但这类药物只能对症治疗，仅仅在一定程度上改善患者的认知功能。

近年来，神经再生理论的发展和干细胞体外分离培养的成功为神经退行性疾病的干预提供了新的视角。

大量研究表明，移植的干细胞能够存活、迁移、分化为功能性神经元，融入宿主神经回路，修复神经功能。

潜在患病人群规模庞大

目前，全球约有5000万老年痴呆症患者。据世界卫生组织（ WHO）预测，到2050年，老年痴呆症患者将上升至1.52亿 。全世界，大约每3秒就有一位老年痴呆患者 。

在美国，阿尔茨海默病已经赶越癌症成为了最可怕的疾病。

截至2019年，我国有1000多万阿尔茨海默病患者，是全球患者数量最多的国家，约占世界老年痴呆总人口的25%。据估计，到2050年我国阿尔茨海默病患病人数将超过3000万。

阿尔茨海默病会使患者智力严重致残，病人一般会从轻度记忆与认知障碍到最后变成植物状态，这无疑对病人本身以及亲属都是巨大的煎熬与折磨。

患者平均生存期为5.5年，这也使得老年痴呆症成为继心血管疾病、脑血管和癌症之后，威胁老人健康的“第四大杀手”，而良好的心理、生活护理，能够延缓患者的病程，改善他们的生活质量。

然而，很多人到目前为止对于该疾病的认识仍存在大量误区，导致我国阿尔茨海默病就诊率和治疗率都非常低。

中国老年保健协会阿尔茨海默病分会主任委员解恒革教授在解读《 阿尔茨海默病患者家庭生存状况调研报告》时表示：

“85%的阿尔茨海默病患者家庭认为老人记忆下降是自然衰老过程，没有必要治疗而延迟就诊”。

干细胞点亮阿尔兹海默症患者的记忆

阿尔茨海默病(AD)可以说是我们这个时代最繁重的医学危机之一。该病在老年人中颇为常见，截至医疗水平快速发展的今天，这个神经退行性疾病仍然无法治愈，近些年，干细胞治疗为阿尔兹海默症的科学研究带来了曙光。

目前阿尔兹海默症研究中最常用的细胞是胚胎干细胞(embryonic stem cells，esc)、间充质干细胞(mesenchymal stem cells，MSCs)、脑源性神经干细胞(brain-derived neural stem cells，NSCs)和诱导多能干细胞(induced pluripotent stem cells，iPSCs)，而干细胞治疗的理论依据目前主要基于两种策略。

1. 内源性修复

这种策略针对成人脑中本来就具有的脑源性神经干细胞，即刺激成年人海马神经元形成来补偿神经损伤带来的伤害，由于海马在学习何记忆中起着关键作用，因此促进这一过程可能有助于对抗早期老年痴呆症的遗忘症状。

这一疗法可以通过药理学或者基因治疗方法得以实现，即正向调节影响神经再生的生长因子，包括脑源性神经营养因子，胰岛素生长因子，神经生长因子NGF和血管内皮生长因子等。

然而，这种方法依旧面临很多挑战。首先，人类海马神经元的生长数目随着年龄的增长而降低，

在无疾病的条件下，成年人每天产生约800个神经元，而到晚年下降到100个；

其次，老年痴呆症患者中，海马神经元的CA1区域损失估计在500万左右，而刺激成年海马的神经元生长几乎不会影响到CA1区域，也就是说AD早期的神经元损伤尚未解决；

第三，还要考虑到这种方法是否影响到AD的其他病理学途径，目前针对这个问题从动物身上得到的数据还不统一。

总体来说，AD早期的内源性神经元修复策略依然缺乏效力。

2. 外源性细胞治疗

该方法旨在通过引入外源性干细胞来恢复退化的神经元网络，从而恢复认知功能，这些干细胞可以作为细胞传递系统，利用“旁分泌”机制，诱导神经保护性生长因子的分泌。

这是一个非常精细、复杂的多步骤过程，不同种类的干细胞在这一过程中参与的过程也不一致，具体的AD干细胞移植的动物模型如下表所示：

综上所述，临床前研究结果表明，干细胞治疗AD具有潜力，然而值得注意的是，动物实验和人体试验中的差异不可忽视，研究人员已经用50多种不同的方法在转基因模型小鼠中进行干细胞移植，但人体试验结果都不乐观，而且利用转基因模型小鼠进行研究也具有局限性，因为大多数人类AD并不是家族性的。

因此，老年痴呆症的干细胞疗法需要在更高级的生物上得到可靠数据，啮齿动物和人类之间的鸿沟仍然是该项研究的巨大挑战！

2020年7月，国际学术期刊Advanced Science在线发表了

最新研究成果证明脐带间充质干细胞具有修复损伤神经细胞的功能，

能够通过HGF-cMet-AKT-GSK3β通路调节tau蛋白磷酸化，显著提高阿尔兹海默病模型动物的学习记忆和认知能力。

在过去几年间，研究组将从人类胎盘中提取的干细胞直接植入患老年性痴呆症的实验鼠身体后，发现诱发老年性痴呆的amyloid蛋白质的形成得到了遏制，老鼠的认知能力也有所提高。

研究组将自然患上老年性痴呆的实验鼠分为两组，只为其中一组植入干细胞，结果显示，接受干细胞移植的实验鼠生成的amyloid降低到了对照组的一半以下，记忆力也得到了明显恢复。这一研究成果已经被刊载到了衰老神经生物学的相关国际学术杂志（《Neurobiology of Aging》）。

目前，全球范围至少有大概20多项干细胞治疗老年痴呆的临床研究在美国临床试验登记系统中备案。干细胞攻克老年痴呆的临床研究越来越多，这将为治愈阿尔兹海默症迈出坚实步伐。