间充质干细胞成为2型糖尿病的新疗法

糖尿病（DM）由一系列以高血糖为特征的功能障碍组成，已成为全球最普遍的慢性疾病之一。2019年有超过4.36亿人患有糖尿病，预计到2045年这一数字将达到7亿。1型糖尿病 (T1DM) 是由胰岛素产生不足引起的，而2型糖尿病 (T2DM) 与胰岛素抵抗。

确切地说，超过90%的糖尿病患者受到T2DM的影响，并且在很大程度上与肥胖、缺乏运动、不良饮食和遗传有关。当肌肉、脂肪组织和肝脏中的细胞对胰岛素的作用不敏感时，就会发生胰岛素抵抗，从而导致许多发病机制。胰岛素抵抗主要通过升高的胰岛素分泌来补偿，最终由于胰腺β细胞的耗竭而导致T2DM。因此，胰岛素抵抗已成为T2DM进展最突出的预测因子，以及一旦出现高血糖症的潜在治疗靶点。

糖尿病诊断的标准

除了高血糖，大多数糖尿病患者还容易出现各种危及生命的并发症（如心血管疾病和中风），从而降低他们的生活质量，甚至可能造成致命的后果，这进一步凸显了适当的药物干预预防和治疗的必要性。

传统疗法治疗2型糖尿病效果不佳

根据美国糖尿病协会 (ADA)，T2DM的常规治疗基于生活方式干预，包括健康饮食、减肥和定期进行体育锻炼。尽管如此，这些努力应与抗糖尿病药物一起进行，以巩固维持正常血糖。

迄今为止，美国食品药品监督管理局 (FDA) 已批准了八类降糖药物，包括一线药物二甲双胍和新开发的胰高血糖素样肽-1受体激动剂 (GLP-1RAs) ，以及多种药物治疗方案，例如单药治疗、双药治疗和多药治疗，以提高T2DM治疗的。

尽管目前有大量药物可用于治疗2型糖尿病 (T2DM)，但仍有一部分患者无法恢复正常血糖。

间充质干细胞疗法成为治疗2型糖尿病的新途径

最近的研究证明，对常规药物无反应的T2DM患者的症状可以通过间充质干/基质细胞 (MSC) 治疗得到缓解。

简而言之，MSCs能够自我更新并在体外分化成多种间充质谱系，例如脂肪生成、软骨生成和成骨谱系。此外，MSCs 分泌的大量细胞因子、生长因子和外泌体在调节胰岛感性和β细胞功能障碍中发挥着关键作用。最重要的是，以前的研究表明，MSCs能够发挥某些抗糖尿病作用，有证据表明，多次输注MSCs可以逆转高血糖，而不是单次输注。

近日，清华-北大生命科学中心在《Stem Cells International》发表了一篇名为《间充质干细胞：2型糖尿病的新疗法》的文章，在这篇综述中，概述了MSC治疗在动物研究和临床研究中治疗T2DM的现状。

间充质干细胞：2型糖尿病的新疗法

接下来，我们阐明了基于MSC的治疗作为一种新型抗糖尿病治疗的可能性，重点关注其潜在的治疗机制。

间充质干细胞治疗2型糖尿病的临床前研究

迄今为止，许多动物研究已经描述了MSC改善T2DM相关代谢综合征（如高血糖、胰岛素抵抗和全身性炎症）的多重能力。表1总结了这些研究中使用的MSC来源、动物模型、递送途径和干预措施。简而言之，MSCs的主要来源包括脐带、脂肪组织和来自自体、同种异体和异种来源的骨髓。

值得关注的是，几篇涉及人源性间充质干细胞的出版物显示，异种细胞在T2DM动物模型中的治果不佳，并且不会导致严重的移植排斥。

根据美国国立卫生研究院（NIH）公布的数据，目前MSCs参与糖尿病治疗的临床试验有51项。

间充质干细胞治疗2型糖尿病的临床前研究

2008年，迈阿密大学开始使用从患者髂嵴骨髓中采集的骨髓干细胞 (BM-SCs) 对T2DM患者进行MSC治疗。虽然这项研究没有验证分离细胞的身份，但根据分离方法，这些细胞中的大多数都被称为MSCs。将基线数据与12个月的随访数据进行比较时，代谢组显示T2DM患者有显著改善。

2022年5月3日，由解放军总医院内分泌科母义明教授和生物治疗中心韩卫东教授领衔的一项单中心、随机、双盲对照间充质干细胞治疗2型糖尿病II期临床研究结果公布，发表在《Stem Cells Research&Therapy》杂志上。

结果显示，通过静脉输注给予脐带间充质干细胞是一种安全有效的方法，可以减少外源性胰岛素需求，缓解II型糖尿病患者的胰岛素抵抗。脐带间充质干细胞移植是II型糖尿病的潜在治疗选择。

间充质干细胞治疗2型糖尿病的有效性和安全性

根据表2，虽然人脐带间充质干细胞（hUC-MSCs）、BM-MSCs和骨髓单个核细胞（BM-MNCs）是临床试验中使用最多的细胞类型，但一些不常用的细胞类型或条件，如缺氧预处理的间充质干细胞（HP-MSCs）和骨髓来源的间充质前体细胞（BM-MPCs），也显示出它们的治疗作用。此外，MSC治疗被用作辅助以增强抗糖尿病药物的。

间充质干细胞治疗2型糖尿病患者的临床试验总结

此外，出于安全考虑，临床研究中通常使用胰内和静脉内输注方法。2014年刘等人发现在胰内注射的第一天，患者的注射部位出现皮下血肿，随后在7天后消退。此外，另一名患者还出现恶心、呕吐和头痛，一周内自愈。

因此，虽然以往的临床试验表明，静脉注射MSCs可引起肺微栓塞，但迄今为止尚未发现严重的不良反应。此外，与胶原蛋白和水凝胶等生物材料结合时，MSCs的治果可以得到增强。一项旨在通过将胶原水凝胶和hUC-MSC混合物注射到海绵体中来改善糖尿病男性勃起功能的临床研究于2015年招募。

间充质干细胞治疗2型糖尿病的机制

T2DM的各种病理过程中的多种潜在机制，例如β细胞衰竭、肝功能障碍、胰岛素抵抗和全身炎症。

β-细胞再生

间充质干细胞通过促进内源性胰岛β细胞的再生来促进胰岛素的产生，并且已经报道了一些关于其基本机制的假设。尽管先前的研究已经证明MSCs可以在体外分化成β细胞或产生胰岛素的细胞，但越来越多的证据表明，注入的MSCs可能在体内发生有限的转分化。促进胰腺再生过程并改善T2DM模型中的高血糖。

此外，间充质干细胞通过分泌多种细胞因子和生长因子（包括转化生长因子-（TGF-）β、白细胞介素-（IL-）6 和 VEGF，它们通过旁分泌和自分泌作用参与增强胰岛功能 并促进血管化过程。

(a) MSCs促进胰岛再生的可能作用机制。间充质干细胞可能会启动内源性胰岛素的产生并刺激β细胞的增殖。间充质干细胞分泌的各种生物活性分子，如VEGF、TGF- β和 IL-6，可导致血管形成和胰岛功能增强。此外，MSCs的线粒体可以转移到β-细胞在缺氧条件下提高胰岛素分泌率。MSCs通过下调ROS、caspase3、caspase8和p53并上调Bcl2显示其抗凋亡作用。间充质干细胞能够增强吞噬体的形成，从而改善受损线粒体的清除率和增加胰岛素颗粒的数量。

(b) MSCs影响肝脏代谢稳态的可能作用机制。间充质干细胞可以减少受损线粒体的数量和全身ROS水平，以防止肝脏代谢失衡。MSC给药后，PPAR-α上调，而PPAR-γ下调。参与肝糖酵解的酶（GCK、L-PK和PFK）的表达升高，而参与糖异生的酶（PGC-1 α、PEPCK和G6Pase) 减少。此外，MSCs可以激活AKT和AMPK信号通路，在细胞代谢中起关键作用。间充质干细胞可以显着降低由 HFD 引起的肝功能紊乱生化标志物，例如AKP、LDH、ALT和AST，以及减少肝脏脂质积累和改善胰岛感性。

缩写：VEGF：血管内皮生长因子；TGF-β：转化生长因子-β；IL-1Ra：白介素-1受体激动剂；ER：内质网；ROS：活性氧；AKT：蛋白激酶 B；AMPK：AMP激活的蛋白激酶；HFD：高脂肪饮食；GCK：葡萄糖激酶；L-PK：肝酸激酶；PFK：6-磷酸果糖-1-激酶；PGC-1 α : 过氧化物酶体增殖物γ-激活的受体共激活因子1 -α；PEPCK：磷酸烯醇酸羧激酶；G6Pase：葡萄糖-6-磷酸酶；AKP：碱性磷酸酶；LDH：乳酸脱氢酶；ALT：丙氨酸氨基转移酶；AST：天冬氨酸氨基转移酶。

此外，越来越多的研究假设，MSCs捐赠的线粒体还可以改善其他糖尿病并发症，包括糖尿病肾病和炎症。

肝脏代谢稳态

T2DM与肝功能障碍密切相关，前提是大约57%至80%的T2DM患者患有MAFLD。简而言之，MAFLD和T2DM之间的关系是复杂且双向的，因为它们具有相似的特征和代谢综合征，例如肝脂质积累、氧化应激和葡萄糖耐量。

2012 年，Ezquer等人发现静脉内移植的间充质干细胞可以显着降低由HFD引起的一组肝功能紊乱生化标志物，例如碱性磷酸酶 (AKP)、乳酸脱氢酶 (LDH)、丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 和天冬氨酸氨基转移酶 (AST)，这意味着MSCs可以改善T2DM患者的肝功能。

此外，间充质干细胞分泌的生物活性因子（如IGFBP2和APOM）通过PI3K-AKT激活，旁分泌增强了胰岛感性并减少了肝细胞中的脂质积累。

减轻胰岛素抵抗

胰岛素抵抗是T2DM的一个独特标志，它描述了在疾病进展过程中细胞对胰岛素的反应失败。

MSCs在T2DM治疗中的应用证明了通过MSCs的免疫反应调节抑制了NLRP3的形成，从而增强了肝细胞中IRS-1和GLUT4的功能。

(a) MSCs对胰岛素靶器官减轻胰岛素抵抗的可能作用机制。外泌体miR-29b-3p可以通过SIRT-1调节细胞胰岛感性。此外，可以通过MSCs介导的免疫反应调节抑制NLRP3的形成，从而增强IRS-1和GLUT4在肝细胞中的功能。MSCs还有助于抑制MG53，MG53是一种E3连接酶，可促进IRS-1在骨骼肌中的泛素化。

(b) MSCs调节全身炎症的可能作用机制。IL-1β和TNF-α由 T2DM胰岛分泌的物质会刺激MSCs分泌IL-1Ra，从而改善胰岛炎症。MSCs还可以促进Treg细胞的增殖，Treg分泌的IL-10和IL-13似乎通过减少全身炎症在胰岛再生中发挥关键作用。此外，经典激活的巨噬细胞 (M1) 可以刺激MSCs过表达 IL-6和MCP-1，从而将M1转化为交替激活的表型 (M2) 以减少全身炎症。

缩写：SIRT-1：sirtuin-1；NLRP3：NOD样受体蛋白3；IRS-1：胰岛素受体底物-1；GLUT4：葡萄糖转运蛋白 4；MG53：三海民53；Treg：调节T；TGF- β：转化生长因子-β；MCP-1：单核细胞趋化蛋白-1；IL：白细胞介素；肿瘤坏死因子-α：肿瘤坏死因子-α。

全身炎症的调节

众所周知，肥胖相关胰岛素抵抗的发病机制包括慢性低度炎症和免疫系统激活。因此，肿瘤坏死因子-（TNF-）α、白细胞介素-（IL-）1β和IL-6等全身炎症细胞因子的过度表达伴随着代谢综合征的发病机制，包括胰岛素抵抗、动脉粥样硬化和MAFLD。

MSCs对T细胞、B淋巴细胞 (B 细胞)、树突细胞 (DC) 和NK细胞的免疫调节作用就是例证，主要通过涉及酶、趋化因子、细胞因子、抗炎介质分泌的旁分泌作用，生长因子和细胞外囊泡。

简而言之，MSC激活受到多种炎性细胞因子的刺激，包括TNF-α和干扰素-（IFN-）γ，通过诱导介导免疫调节活性的可溶性因子的分泌，如前列腺素 E2 (PGE2)、肝细胞生长因子 (HGF)、吲哚胺-吡咯2,3-双加氧酶 (IDO) 和 IL，进而转变为免疫抑制表型-10。此外，MSCs的旁分泌免疫调节特性由多种信号通路高度介导，如端粒酶相关蛋白Rap1/NF-κB通路。尽管我们对基于MSC的免疫调节的确切机制没有全面了解，但MSC已被用于治疗免疫介导的疾病，包括移植物抗宿主病 (GvHD) 和糖尿病。

王等人证明T2DM胰岛分泌的IL-1β和TNF-α可以刺激MSC分泌 IL-1Ra，从而改善胰岛炎症。

综上所述，上述机制研究为MSCs在临床治疗T2DM及其相关并发症中的应用提供了理论依据。

结论和未来展望

根据上述研究临床前和临床结果的总结，无论是动物研究还是临床试验，间充质干细胞治疗在2型糖尿病治疗方面都取得了巨大进展。

总之，间充质干细胞对2型糖尿病的治疗作用是多方面的，此处总结了可能的治疗机制。间充质干细胞可通过免疫抑制功能改善全身炎症状态，减少胰岛β细胞凋亡以增加胰岛素分泌，改善肝脏代谢状态。相信不久的将来干细胞移植技术将为糖尿病患者带来痊愈的希望。