NK细胞疗法如何对抗病毒

新型冠状病毒肺炎在各地快速蔓延，对人体最大的危害是病毒感染会过度激活人体免疫系统，引发“炎症风暴”，导致肺部出现炎性组织损伤，肺部的气体交换功能受损，危重病人甚至因为呼吸衰竭而死。同时也有很多病人因为免疫力下降，导致并发症，多器官衰竭而亡。

目前无特效药可治愈新冠病毒肺炎，在多方开发新药、新疫苗或临床试验老药新用的同时，开展NK细胞治疗提升患者免疫力是目前极为可行的治疗和预防策略。

1开展NK细胞抗病毒临床研究

NK细胞治疗有别于药物或疫苗等传统治疗方法，主要是利用NK细胞的天然免疫杀伤能力，调动免疫系统主动杀伤侵入病毒及其感染的细胞，形成机体抵抗危险感染的首道防线。在早期一些研究中，NK細胞疗法即显示了抗病毒的有效潜力。而现今疫情紧急, 已有多项NK细胞治疗临床试验项目同时开展。

美国Celularity和Sorrento Therapeutics制药公司：“应用CYNK-001治疗和预防新型冠状病毒的临床试验”；CYNK-001是一种脐带血来源的NK细胞产品，目前正进行临床试验NK细胞异体移植治疗急性骨髓性白血病与多发性骨髓瘤。

河南省新乡医学院朱武凌教授: “脐带血NK细胞治疗冠状病毒感染重症患者的临床研究（201100311100）”；针对应急救治新型冠状病毒感染发病的患者和高危人群感染开展临床研究。

广东省脐带血造血干细胞库: “脐血NK细胞联合脐血间充质干细胞用于治疗新型冠状病毒肺炎(COVID-19)的临床研究 (ChiCTR2000029817) ”；评估联合脐血分离出的NK细胞与间充质干细胞治疗新冠肺炎的安全性与有效性。

2NK细胞抗病毒

自然杀伤细胞(natural killer cell，NK细胞)，是除T细胞、B细胞之外的第三大类淋巴细胞，属于我们人体免疫第一道防线；不仅与抗肿瘤、抗病毒感染和免疫调节有关，甚至参与超敏反应和自身免疫性疾病的发生。

NK细胞有助于对病毒的早期免疫反应；不递呈抗原，但通过促炎细胞因子受体和生殖系编码激活受体感知环境中的危险/病原体信号。在与同源病毒配体结合后，这些受体参与了特定NK细胞亚群的特异性激活和群体扩张，部分地也再现了适应性淋巴细胞的某些特征。NK细胞的活化状态，执行细胞的脱粒、细胞因子释放和细胞杀伤功能均是抑制信号和活化信号综合的结果。

NK细胞：杀伤细胞活化受体（KAR）和杀伤细胞抑制受体（KIR）

3NK细胞识别病毒感染模式

在病毒感染期间，NK细胞使用各种策略来感知炎症信号。

a. 细胞因子IFN-α、IL-12、IL-15和IL-182在感染后早期大量表现，同时经由促炎细胞因子受体激活NK细胞与促使IFN-γ持续表现，介导抗病毒保护作用。

b. NK 细胞的一重要特性 “抗体依赖性细胞毒性 （antibody-dependent cellular cytotoxicity, ADCC）” ：经由受体FcγRIII（CD16）结合被抗体包被的靶细胞(病毒感染细胞)，从而激活NK细胞毒杀被感染细胞。通过这种识别模式，NK细胞对几乎所有病毒感染细胞都具有特异性。研究报告也指出特异性NK细胞亚群对流感病毒、单纯疱疹病毒1型(HSV-1) 和巨大病毒(CMV) 起到抗体依赖性细胞毒杀作用。

c. 当机体感染病毒时，NK细胞表达多种激活受体，如NKG2D、DNAM-1、NKp46和NKp3024。当NK细胞激活受体NKG2D的表达开始上调，可广泛监测应激细胞，使得NK细胞能够专门清除有害或不健康的宿主细胞。

d. 通过识别病毒颗粒片段或与病毒配体结合，激活特异性NK细胞受体，如KIRs与 NKG2C。如丙型肝炎病毒（HCV）NS3螺旋酶胜肽片段可激活NK细胞KIR2DS2受体。

NK细胞辨认病毒感染模式

Adapted from Natural killer cell specificity for viral infections. Hammer Q et al. Nat Immunol. (2018)

NK细胞作为重要的抗病毒细胞，之前研究表明NK细胞参与CMV、HSV、HCV、HIV病毒感染的免疫反应，甚至近期对人体危害大的SARS、ZIKA、登革热病毒都可发现NK细胞起到抗病毒作用。利用NK细胞免疫疗法可在免疫防御和免疫监控下，识别被感染的细胞，能快速分泌颗粒酶和穿孔素裂解细胞，并分泌促进炎症因子引起更广发的免疫应答，帮助患者改善机体平衡，达到快速有效抗病毒的效果。

4脐带血赋予细胞治疗更多的可能性

为了遏止新冠肺炎疫情及获得有效治疗法，目前在中国临床试验注册中心（Chinese Clinical Trial Registry, ChiCTR）登记的临床试验高达116项；其中使用脐带血分离免疫细胞或间充质干细胞治疗新冠肺炎的临床研究就有以下五项:

以往脐带血被当做医疗废弃物；自1988年法国施行第一例脐血造血干细胞移植后，脐带血逐渐成为以造血干细胞进行骨髓重建的来源之一。此外，也可自脐带血分离单个核细胞、间充质干细胞与NK细胞应用于再生医学与免疫治疗中。

在不同NK细胞来源中，脐带血使用安全、便利。即使长期冷冻保存也不会影响分离出的NK细胞扩增能力与免疫功能。且脐带血来源的NK细胞更加年轻，增殖能力更强，靶向杀伤癌细胞的效率也更高，收集和冷冻保存更加便捷。目前有多项临床研究与试验正进行中，如加拿大McMaster University用于乳腺癌治疗，美国UCSF用于多发性骨髓瘤临床试验。美国MD Anderson癌症中心甚至利用脐带血开展CAR-NK临床研究。NK细胞用途强大，治疗前景可期。