干细胞疗法能减缓老年痴呆进展

阿尔茨海默病 ( AD) 是一种神经系统变性疾病，常见出现近期记忆障碍；当病变发展至大脑前部，其理解、解决问题、计划等能力下降；当病变侵及到脑部情绪调节中枢，则引起情绪、情感障碍，逐渐产生幻觉、妄想等，严重者导致死亡。

其具体病因迄今未明，但年龄是公认的危险因素。65岁以前发病者，称早老性痴呆 (early onset)，而 65岁以后发病者称老年性痴呆。

AD类型：AD有家族性（或基因遗传性）和散发性两种类型。 家族性AD的发病率少于5%，它通常早发，与淀粉样前体蛋白 (APP)、早老素蛋白1(PSEN-1)、早老素蛋白2(PSEN-2)基因突变密切相关。散发性AD发病率大于95%，其晚发被认为是复杂遗传谱（载脂蛋白-ApoE4）和环境因素（心血管疾病、 抑郁和教育水平低）相互作用的结果。

AD病例特征：其病理特征是大脑皮层和海马区域的神经元大量死亡，这是神经原纤维缠绕 (Tau) 和老年斑（Aβ淀粉样蛋白过度堆积）的毒性所致，所以Tau的过度磷酸化和 Aβ 蛋白异常沉积与AD密切相关。

当前，迫切需要有效的阻止、延缓甚至逆转AD的病理作用和治疗的新方法。尽管传统药物对早期AD患者的短期使用可能有效，但长期使用产生严重的副作用不容忽视。

最近， 干细胞替代疗法获得重视，这方面研究正在被广泛地开展着。

用于AD研究的干细胞种类：胚胎干细胞、诱导多能干细胞、神经干细胞、间充质干细胞。

临床前研究

近年来，已有多项干细胞治疗AD动物模型的报道。 这些研究均证实，干细胞治疗AD 动物模型安全、有效。

研究者分别采用立体定向、脑室内注射、经鼻滴入或静脉注射等方式，将神经干细胞或脐带、脐血、骨髓来源的间充质干细胞进行了AD模型小鼠的在体移植。

研究证实，移植干细胞主要通过分泌多种神经营养因子，如脑源性神经营养因子 (BDNF)、神经生长因子 (NGF)、胰岛素生长因子-1(IGF-1) 和血管内皮生长因子 (VEGF)，从而促进了内源性神经再生，并最终导致AD动物模型的记忆和认知功能改善。此外，干细胞对神经系统内炎症也发挥了积极的调节作用，有效降低了脑内异常蛋白的沉积，并促进了微血管功能的修复。

临床研究

研究认为，干细胞治疗AD是通过内源性和外源性神经修复实现的。

内源性神经修复，在于开启了内在修复动力。 成人海马神经再生在学习和记忆中起关键作用。对于AD的干细胞治疗策略，有学者认为应该促进AD受试者脑内神经干细胞簇分化、刺激海马神经再生。

外源性神经修复，即通过引入外援-干细胞来恢复退化的神经元网络。这些干细胞可以当作细胞传递系统，通过自身或诱导产生神经生长因子，发挥旁分泌作用机制；或者通过干细胞的主动分化，重新填充并恢复已退化的神经传导通路。

临床案例一：在早期实验 (NCT01297218, NCT01696591) 中， 研究者将不同剂量的人脐带血间充质干细胞 (hUBC-MSCs) 经颅注射到AD患者的双侧海马和前脑中，先期测试该研究的安全性、细胞剂量的耐受性（3×10^6个细胞，n=3；6×10^6个细胞；n=6），后期评估临床。

在治疗后3个月和24个月，AD受试者没有出现由手术或干细胞移植所引起的严重不良反应。研究发现，hUBC-MSC移植并没有观察到Aβ下降或认知功能改善。

临床案例二：同济大学附属上海市东方医院功能神经科吴景文课题组，根据临床前研究基础，确认经鼻给细胞是首创，将不同剂量人源神经干细胞，在腔镜下经上鼻道滴入嗅粘膜区，已治疗中重度AD受试者6例，经过半年的临床观察，初步证实该疗法安全、有效。目前该研究仍在扩大样本进行中 (CHiCTR1900028744)。

临床研究进展：国际上也有很多正在进行的AD临床研究（见表1，表2）多数采用了脐血、脐带、胎盘、脂肪和骨髓来源的间充质干细胞 (NCT01547689，NCT02054208，NCT02600130，NCT02912169，NCT02833792，NCT02672306，NCT02899091)，移植方式主要是经静脉、立体定向脑实质内注射或者脑室内注射，研究仍在进行中。

未来展望

干细胞移植治疗AD，具有巨大的应用潜力和希望，因为AD发病率逐年增加，基本无药可治，更缺乏深入细致的研究。以往干细胞治疗AD的研究成果，为我们带来了治疗希望。

总之，干细胞治疗AD是一项充满希望的挑战，需要不断研究，总结经验，以期获得较好的。