干细胞治疗急性肾损伤

急性肾损伤（AKI）是指肾脏结构或功能异常引起的肾功能突然下降（48h内），表现为血清肌酐绝对值增加≥26.4μmol/L（≥0.3mg/dl）或者增加≥50%（达到基线值的1.5倍），或者尿量<0.5ml/ (kg · h) 持续超过6h。

急性肾损伤（AKI）是一种涉及多学科的临床常见危重病，由多种病因造成肾功能在短期内急性减退。近年来的研究显示，AKI可导致肾脏不完全修复、持续慢性炎症和进展性纤维化，从而导致慢性的器官功能丧失。

研究报道：约30%--70%的AKI存活病例进展为慢性肾脏病（CKD），约17%的AKI患者1年内进展至终末期肾脏病（ESRD）。

以往认为AKI是一个自愈性疾病，目前AKI的主要治疗手段仍然以对症处理及肾脏替代治疗为主，缺乏有效的针对病因的方法。

AKI患者死亡率仍然居高不下，重症病人的死亡率高达30%，且有3%的存活患者最终进展为终末期肾脏疾病，需要长期依赖肾脏替代治疗。因而急需开发新的策略治疗AKI，防止其进展为终末期肾脏病。

近年来，干细胞疗法作为科研热点，在多项研究中已被证实具有肾脏保护作用。干细胞作为一类具备自我更新、增殖和多向分化潜能的未分化细胞，理论上可能通过诱导分化为特定的细胞并行使特殊功能。因此，干细胞移植有望成为AKI的有效治疗手段。

干细胞的生物学特性

干细胞是一类高等动物体内未充分分化的多潜能细胞，具有特定的生物学特性，这些生物学特性使干细胞可用于细胞替代，组织修复，器官再生，基因治疗等多个方面。

①归巢作用：干细胞通过向组织损伤后炎症部位归巢，从而发 挥治疗作用，是细胞移行、植入组织并发挥功 能和保护作用的必要过程。

②自我更新：其自我更新的特性使干细胞可在合适的体外培养 条件下不断增殖。

③多向分化：多向分化的潜能表明干细胞可经诱导分化成各种类型的体细胞。

④免疫调节：T淋巴细胞是特异性免疫反应的主要执行者，研究证实干细胞具有调节T细胞的功能，从而发挥免疫调节作用。

干细胞移植对急性肾损伤的作用机制

目前多数研究观点认为干细胞在局部损伤的微环境中，通过其自身的旁分泌效应-如分泌抗凋亡因子、抗炎因子等，从而通过抑制细胞凋亡、改善损伤局部的微环境，在肾组织损伤的修复和再生中发挥更重要的作用。这与干细胞能够分泌多种细胞因子，对多种免疫细胞具有调节作用的生物学特征相一致。

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临床应用

2021年9月13日，日本湘南镰仓综合医院研究团队在《干细胞转化医学》上发表文章，分享了利用自体干细胞移植成功治疗急性肾损伤患者的经验。干细胞移植后肾功能得到长期改善，主要表现为血清肌酐水平的改善。该案例初步证实干细胞疗法治疗急性肾损伤安全有效。

研究团队选取了一名36岁男性患者的严重急性肾损伤(AKI)，他被诊断为难治性高血压、视网膜，心脏和脑损害，以及严重的肾功能不全。经血液透析后血肌酐水平仍然很高，因此接受了干细胞治疗。

图注：在住院第31天进行的肾活检结果。A，显示小动脉被粘液性内膜增厚（箭头）堵塞，肾小球萎缩，毛细血管壁起皱，严重的间质单核细胞浸润伴肾小管损伤。B，EC细胞核的缺乏在小动脉（箭头）中很突出。在相邻的小动脉（箭头）中注意到不同大小的不规则细胞核。C，EC的等距核在血压正常的肾脏供体的肾脏小动脉中形成有序的线。比例尺 =100μm

研究人员从患者身上收集干细胞后，并将其直接注入双侧肾动脉。细胞移植后除了出现一过性发热和血小板增多外，未出现任何重大不良事件。细胞移植后23周，他的血清肌酐水平显著改善（提高至2.96mg/dL），此外仅用60mg硝苯地平和20mg奥美沙坦便可以很好地控制之前难以控制的顽固性高血压。

这项医学实验初步证实了干细胞疗法对于治疗急性肾损伤是安全有效的。

干细胞疗法：急性肾损伤治疗的新利器

研究证实：间充质干细胞具有强大的抗炎特性，经历很长一段时间的探索发现在治疗急性肾损伤上具有很大的优势。

肾缺血再灌注损伤（IRI）是急性肾损伤最常见的原因。到目前为止，大量研究表明:

1）间充质干细胞输注可以减轻肾脏的IRI，使得急性肾功能衰竭的病程较轻，

2）间充质干细胞输注使氧化损伤和炎症细胞因子的局部表达减少，调节T淋巴细胞池增加，肾小管上皮再生速度加快，肾间质纤维化减少。

研究还发现，间充质干细胞的这些作用机制源于其分泌特性，而不是复制分化潜能。

此外，间充质干细胞来源广泛，骨髓，脐带和脂肪等组织中含量均很丰富，获取便捷，不涉及医学学问题；此外其免疫原性低，可供异体使用，无需配型。这些优势使得其成为治疗急性肾损伤的理想细胞。

截止目前，已经有多项间充质干细胞治疗急性肾损伤的临床试验注册在美国国立卫生研究院的最大临床试验注册库http://clinicaltrials.gov上。

结论与展望

干细胞移植今后发展方向：

①提高定向诱导分化技术。

②降低免疫原型，可通过免疫抑制剂、诱导免疫耐受、核移植、基因修饰等技术。

③更大范围探寻运用各种干细胞资源，寻求干细胞联合移植与转基因修饰干细胞新型技术方案。

④加强基础理论研究。

⑤ 寻求更适宜和安全的干细胞用于移植治疗。

综上所述，临床研究证明了间充质干细胞治疗急性肾损伤的可行性、安全性和有效性。相信不久的将来，随着干细胞疗法安全性、有效性进一步提高，急性肾损伤的治疗手段必将发生改观。

参考文献：

[1]https://stemcellsjournals.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/sctm.20-0561

[2] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33955678/