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干细胞移植治疗40例小儿脑瘫的临床应用案例

2024-03-05

脑性麻痹 (CP) 是一种由发育中的大脑非进行性损伤引起的运动和姿势障碍综合征。它通常伴有相关的障碍,例如认知困难、听力或视力障碍以及癫。因此,CP被认为是儿童期残疾的主要原因。

据报道,CP的总体患病率为每1000名活产儿2.11人。因此,CP由于其对人口质量的影响以及对相关家庭和财政资源的沉重负担,已成为全球范围内日益严重的公共卫生问题。尽管发病机制尚不清楚,但已确定多种危险因素有助于早期诊断 CP,包括新生儿脑病、宫内感染、早产、先天性异常和胎儿炎症反应异常 。

目前的支持治疗依赖于神经营养药物、骨科手术、康复和高压氧治疗。然而,治果有限,因为没有一种治疗针对脑损伤。因此,需要新的治疗选择来进一步促进患者的身体机能和生活质量。

最近,干细胞干预揭示了针对治愈的治疗策略。与其他类型的干细胞相比,人脐带间充质干细胞 (hUC-MSCs) 因其易于获得、低免疫原性和免疫抑制潜力而具有吸引力。在一系列动物模型研究中,在hUC-MSC移植后检测到功能改善和脑损伤减轻。在临床病例报告中,hUC-MSC和骨髓单核细胞移植后,粗大运动和认知功能得到了改善。此外,在回顾性队列分析中,人类胚胎干细胞治疗后粗大运动功能分类评分显着提高。

尽管这些研究显示了初步的益处,但在随机临床试验中需要进一步的治疗证据来进行系统评估。迄今为止,已在ClinicalTrials.gov上注册了27个临床试验,用于CP的细胞治疗。在四项试验中给予患者hUC-MSCs。需要更多的安全和治疗证据来填补从长凳到床边的空白。

在中国,康复是CP的常见干预措施。然而,hUC-MSC移植能否进一步促进康复治果尚不清楚。此外,对于CP干细胞治疗后功能改善的机制知之甚少。为了评估hUC-MSC移植对CP患者的治疗潜力,我们进行了一项随机、双盲、安慰剂对照试验。

干细胞移植治疗脑性瘫痪的临床应用案例

从2014年8月8日至2016年12月31日,总共招募了40名患者,而1名患者在没有任何治疗的情况下撤回了知情同意书并失访。因此,39名患者完成了所有研究评估。最后一名患者的最后一次就诊于2018年2月完成。

安全评估

为了评估治疗的安全性,对AE发生率进行了分析,发现组间没有显着差异。显然,上呼吸道感染最常见(占病例的61.54%)。腹泻 (38.46%) 和发烧 (28.21%) 是其他高发病率的主诉(表3)。AE 的严重程度为轻度或中度。未观察到严重不良事件 (SAE)。特别是,对治疗后24小时内发生的病例进行了密切,以确定移植物排斥反应。3例发热被认为与研究干预有关,原因是移植后24小时内发病。在这些病例中,温度低于38.5°C,所有患者在支持治疗后2天内全部康复。

临床评估

主要终点是通过一系列可测量尺度的基线分数变化来评估的。基线时 ADL、CFA 和GMFM-88评分在各组之间没有显着差异。根据重复测量的双向ANOVA,两组的所有功能评估的量表得分都随着时间的推移而增加。虽然在每个时间点进行了进一步比较,但在最后一次给药后3、6 和12个月,hUC-MSC组的ADL评分有更大的改善(P<0.05)。

同样,hUC-MSC组在3个月和6个月时CFA评分的改善更为明显(P<0.05),尽管在最后一次给药后12个月未达到统计学上的显着差异(P =0.061)。然而,直到hUC-MSC移植后6个月才观察到GMFM评分的更大改善。

表4组间预约访视评分变化与基线比较

简称:ADL日常生活活动、CFA综合功能评估、GMFM粗大运动功能测量、hUC-MSC人脐带间充质干细胞通过重复测量的双向ANOVA计算P值

图3:组间ADL、CFA和GMFM的改善

比较了对照组 ( n =20) 和 hUC-MSC组 ( n =19) 的评分改善情况。在预定时间点相对于基线的改进以平均值±SEM表示,并在组间进行比较(*P  <0.05,通过重复测量的双向方差分析)。ADL,日常生活活动;CFA,综合功能评估;GMFM,粗大运动功能测量

脑代谢变化

PET/CT检测18F-FDG的SUV,探索局部脑糖代谢。作为一项可选评估,由对照组8名患者和hUC-MSC组5名患者完成。在最后一次访问时测量大脑区域的平均 SUV,并与个体的基线水平进行比较。其结果是,hUC-MSC移植后的3名患者的全部脑区的SUV增加了50%以上 。此外,在对照组中未观察到显着变化。

干细胞移植干预后脑代谢变化

干预后脑代谢变化。干预后对照组SUV无明显变化。然而,在最后一次给药后12个月,来自 hUC-MSC 组的 5 名患者中有 3 名显示 SUV 显着增加(第 11、12 和 13 号患者)。SUV,标准吸收值

讨论

我们的临床研究结果表明,在CP儿童康复的基础上,hUC-MSC移植显着增强了粗大运动和认知功能。越来越多的证据表明hUC-MSC在临床研究中具有治疗CP的潜力。

关于hUC-MSC移植的安全性,治疗后12个月显示出良好的结果。AE发生率组间无显着差异。在整个研究期间未观察到SAE。

关于治果,我们的ADL、CFA和GMFM 评估数据表明,hUC-MSC移植对粗大运动和认知功能的康复治果显着增强。这一发现与UCB输血研究中的结果一致。我们还注意到,在hUC-MSC移植后,改善在6个月时达到顶峰并持续长达12个月。根据临床前研究的证据,持久的积极影响可归因于hUC-MSCs的旁分泌作用。

结论

目前的研究评估了hUC-MSC移植对CP患者的和安全性。我们的数据表明,hUC-MSC移植与基本康复治疗在改善CP儿童的粗大运动和认知功能方面是安全且更有效的。这些发现为CP患者的新型治疗策略提供了见解。

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