干细胞疗法在治疗糖尿病作用机制

糖尿病（T1DM）是在遗传易感性基础上，由外界环境因素作用引起自身免疫功能紊乱，导致胰岛细胞损伤和破坏，最终致胰岛功能衰竭的一种自身免疫性疾病。

自身免疫系统的紊乱是其主要发病机制，表现为机体中枢及外周免疫耐受的破坏、免疫细胞的活化、局部和循环炎症因子的分泌，以及氧化应激反应靶向破坏胰岛β细胞。

间充质干细胞具有多向分化和低免疫原性等生物学特性，可分泌大量细胞因子，激活免疫调节系统，诱导免疫耐受，从而抑制1型糖尿病的自身免疫反应，因而成为1型糖尿病治疗研究的热点。

目前基本的治疗为体外注射胰岛素，但这并不能改善损伤胰岛的修复及抑制体内反复的自身免疫反应；此外，胰岛移植作为一项有效的治疗手段，尚存在同种异体免疫排斥的问题，

1型糖尿病发病机制：1型糖尿病是一种自身免疫系统错误地攻击和损伤胰岛β细胞的自身免疫性疾病。遗传易感性、环境因素和免疫因素均参与其发生发展，发病机制迄今尚未完全阐明。多数认为1型糖尿病是在遗传易感性基础上，在外界环境作用下，引起自身免疫功能紊乱， 导致胰岛细胞的损伤和破坏，最终致胰岛细胞功能衰竭而发病。

干细胞疗法治疗1型糖尿病的作用机制

有研究发现， 注射干细胞可显著改善小鼠糖尿病的发病率。近年来多项MSC临床研究证明了其安全性和有效性。MSC移植可有效改善患者的各项代谢指标，减少胰岛素的需要量，且无严重不良反应。因此，MSC成为治疗1型糖尿病的新希望。

多向分化潜能：干细胞在特定的条件下，可分化为多种组织细胞，同时在趋化因子的介导下，干细胞迁移到组织损伤部位并分化为组织特异性细胞和连接细胞，替代 受损细胞，从而起到组织再生和修复的作用。

已有实验结果显示，在3D培养条件下，通过不同的化学诱导方法可将食蟹猴骨髓干细胞分化为胰岛素分泌细胞（IPC），且分化获得的细胞均表现出葡萄糖刺激下的胰岛素分泌，说明MSC能分化为具有胰岛素分泌功能的IPC。

免疫调节作用：干细胞的低免疫原性和免疫调节特性使其在单 独移植和与胰岛联合移植中具有广阔的应用前景。

MSC无论对固有免疫细胞还是对获得性免疫细胞都有较强的免疫调节作用，其主要通过两种方式发挥免疫调节作用：一种是旁分泌细胞因子，另外一种是细胞与细胞间直接接触作用。

旁分泌作用：在T1DM的发展过程中，Th1细胞是破坏β细胞的主要效应T细胞。

MSC可通过增加Treg数量和Th2细胞相关细胞因子，抑制CTL的增殖和颗粒酶B的释放，分泌大量的CXC基序配体12（CXCL12）（一种促进CD8+T细胞归巢的趋化因子），来降低CTL的功能，减少β细胞的破坏。

细胞与细胞间的直接接触作用：MSC与T细胞的直接接触在T细胞的免疫调节中发挥重要作用。

Bassi等研究表明， ADSC治疗可有效改善近发T1DM，其通过降低Th1免疫应答，调节T细胞增殖，从而改善胰腺β细胞的功能，且可维持糖尿病NOD小鼠高血糖的长期逆转。

临床进展及研究案例

临床进展：Vertex制药公司2021年宣布，美国食品和药物管理局（FDA）已批准了新药临床试验申请（IND），使该公司能够启动VX-880的临床试验。VX-880是一种干细胞衍生的、完全分化的胰岛细胞疗法，用于治疗1型糖尿病（T1D）。

研究案例

目的：脐血间充质干细胞疗法治疗T1DM，观察其和安全性。

方法：6例T1DM患者，年龄分别18岁、22岁、26岁。体质量指数分别是22.3、21.5、21.6。在患者及家属知情同意的情况下于我院介入室行为介入术，脐血间充质干细胞静脉注入胰背动脉。术后随访其临床症状及各项指标的变化，进行综合分析。

结果：6例患者胰岛素需要量较前下降30%~50%，胰岛功能较前明显改善，糖化血红蛋白从9.85%~13.26%下降到6.7%~7.8%，糖尿病酮症随访期间未发生。结论脐血间充质干细胞作为干细胞的一种是治疗T1DM的新途径，在临床应用中显示出其特有的效应。

展望：干细胞疗法在治疗糖尿病方面有着巨大的潜力，近年来针对T1DM研究焦点主要集中在利用MSC改善胰岛炎症和胰岛β细胞破坏，调节免疫细胞的发育及细胞因子的分泌，以及预防远期并发症的发生。

总之，干细胞疗法有望在不久的将来实现一型糖尿病的高效治疗，帮助数以亿计的患者重返健康不再遥远。