干细胞疗法治疗肝硬化的主要机制原理

一、引起肝硬化的原因

引起肝硬化的原因很多，在国内以乙型病毒性肝炎所致的肝硬化最为常见，少部分为酒精性肝硬化和血吸虫性肝硬化。在国外，特别是北美、西欧则以酒精中毒最多见。

1、病毒性肝炎：乙型、丙型和丁型肝炎病毒引起的慢性肝炎是我国肝硬化的主要病因，占50～60%。病毒持续存在、中到重度的肝脏坏死炎症以及纤维化是演变为肝硬化的主要原因。

2、慢性酒精性肝病是欧美国家肝硬化最常见的原因。

3、非酒精性脂肪性肝病是仅次于上述两种病因的最为常见的肝硬化前期病变，且有增加趋势。

4、长期的胆汁淤积、药物或毒物、遗传和代谢性疾病、血吸虫病、免疫紊乱等均可造成肝细胞变性、坏死、纤维化，进而进展为肝硬化。

5、诱发因素：肝硬化由多种慢性肝病进展而来，因此，任何对肝脏正常功能有影响的不良因素，均可视作肝硬化的诱发因素，如嗜酒、肥胖、糖尿病、高甘油三脂血症、过度劳累、化学药物、某些保健品等。

传统方法干预肝硬化效果不理想

中国被认为是肝病的大国，据2018年统计，全球各类肝病患者超过13亿人，中国超过3.93亿人，约占全球肝病患者的30%。世界卫生组织估计，到2030年，中国将有超过1亿人衰亡于慢性肝病。然而，目前临床对肝硬化的干预情况并不理想，缺乏有效的干预药物和方法治疗肝功能不足。目前，常规有效的干预方法是肝移植，但由于合适的肝脏来源有限，不能满足临床需要。目前迫切需要发展一种新的肝硬化的干预方法。

干细胞疗法为治疗肝硬化提供了一种新途径

间充质干细胞具有独特的免疫调节作用、自我更新和跨胚胎多向分化潜能。目前，科学家发现，干细胞除了具有多向分化潜能外，还能在肝脏受损时通过旁分泌分泌一系列生长因子、细胞因子等信号分子。

这些因素不仅能调节免疫功能，减少炎症反应，抗肝细胞凋亡，促进血管增生，抗肝纤维化等损伤肝组织的修复，还能促进干细胞的多向分化，动员卵细胞。卵细胞进入受损肝脏，促进内源性肝干细胞的分化，刺激内源性肝细胞的增殖，为干细胞移植干预肝病提供了新的方向。

干细胞疗法治疗肝硬化的五种机制

1、干细胞具有独特的免疫表型，可以低表达MHC-I分子，不表达MHC-Ⅱ类分子、FasL和T细胞共刺激分子B7，因此其免疫原性很弱。在合适的体外分化条件下，干细胞可以在内胚层向肝实质细胞分化，干细胞也可以分化为内胚层肝实质细胞，且移植后无排斥反应。干细胞还能分泌可溶性细胞因子介导免疫抑制，诱导免疫耐受，抑制免疫细胞向肝脏的增殖和迁移，减轻受损肝脏的免疫炎症，提高肝病患者的生存率。

2、干细胞可分泌相关细胞因子，如基质细胞衍生因子1(SDF-1)、血管内皮生长因子(Vii GF)、IGF.1等，通过旁分泌机制抑制各种类型受体细胞的凋亡，其中SDF-1/CXCR-4轴起重要调节作用。

3、干细胞移植可减少肝组织胶原沉积，抑制肝细胞转化生长因子-β1和平滑肌肌动蛋白的表达，降低肝纤维化程度。

4、干细胞在不同细胞因子的作用下可分化为不同的细胞类型。当肝损伤的局部微环境发生改变时，可产生多种炎症信号分子，促进和促进干细胞的分化，而HGF、FGFs、TGF-β、表皮生长因子、IL-IO等因子的反应性分泌可促进受损肝组织的修复。

5、因干细胞具有多向分化潜能，干细胞可分化为内胚层肝细胞、胆管细胞和血管内皮细胞，从而为新生血管及其侧支的形成提供营养支持。

临床案例：北京某医院感染科于2020年对16例肝硬化患者进行了干细胞移植的临床研究。随访18个月后，10例患者的初始胆红素水平在6个月以上得到改善，6例移植后12个月后略有升高，表明干细胞移植的效果明显。

综上所述：干细胞疗法主要通过干细胞的旁分泌作用如抗凋亡、抗炎、抗纤维化、刺激内源性细胞的分化、增殖和新生血管等途径治疗肝病。许多临床研究表明，干细胞移植在肝脏疾病的介入治疗中有很强的临床应用价值。