干细胞疗法在八大系统疾病中的研究进展

近年来，细胞替代治疗和基因治疗是医学领域乃至整个生命科学领域中的研究热点和前沿，为人类治疗多种疾病提供了希望。

间充质干细胞(BM-MSCs)来源广泛，易于分离、培养及扩增，有着多向分化能力与低免疫原性，且易于接受外源基因的导入，被视为是一种较好的组织工程细胞和基因载体细胞，为其大规模应用于临床治疗奠定了理论基础。

骨髓间充质干细胞的生物学特性

1、自我更新和多向分化能力

骨髓间充质干细胞具有自我更新能力，其具有较强的端粒酶活性，可通过不对称分裂方式增殖,维持自身干细胞的数量。骨髓间充质干细胞具有多向分化潜能，在一定的体内外环境下可以分化为各种组织细胞，如成骨细胞、骨骼肌细胞、 心肌细胞、神经细胞、肝细胞和软骨细胞等。

2、低免疫原性和免疫调节功能

免疫原性是指抗原能刺激特定的免疫细胞，使免疫细胞活化、增殖、分化，最终产生免疫效应物质抗体和致敏淋巴细胞的特性。间充质干细胞能免于NK细胞介导的细胞溶解作用，说明间充质干细胞具有低免疫原性；此外，间充质干细胞还具有明显的免疫调节功能，其可以抑制体外T-和B-细胞的功能，Li等指出骨髓间充质干细胞通过细胞间的接触以及分泌溶解因子抑制CD8+T细胞的增殖与细胞因子释放。

3、归巢能力

在多种环境的影响下能向缺血或损伤组织聚集并发挥生物学效应是间充质干细胞的一个重要特征。间充质干细胞的归巢能力是指相应组织或细胞损伤后，间充质干细胞能穿过内皮细胞定向迁移到达病变损伤的靶组织，发挥生物学功能的过程。归巢并迁移至靶组织的能力是骨髓间充质干细胞发挥生物学效应的至关重要的一个环节。

4、旁分泌功能和作为基因治疗的运载工具

骨髓间充质干细胞具有良好的旁分泌功能，使得其能够分泌多种物质，如神经营养因子、细胞因子和趋化因子等，调节损伤局部的微环境，减轻炎症反应，促进受损组织的修复；由于骨髓间充质干细胞具有归巢的能力。

骨髓间充质干细胞在各疾病的研究与应用进展

干细胞疗法能治疗哪些疾病

在呼吸系统疾病中的应用：Guan等在鼠的肺中注入骨髓间充质干细胞，结果显示：肺促炎因子(肿瘤坏死因子α，白细胞介素1b，单核细胞趋化蛋白1，白细胞介素6)以及蛋白酶(基质金属蛋白酶9和基质金属蛋白酶12)水平下调，血管内皮生长因子、血管内皮生长因子受体2和转化生长因子水平上调， 从而减弱了肺细胞的凋亡，表明骨髓间充质干细胞对肺气肿有潜在的治疗能力，并且能恢复部分肺功能。

在心血管疾病中的应用：Liu等【1】观察到miR-16在人骨髓间充质干细胞向心肌细胞分化方面起着重要的作用，可能是通过调控心肌标志基因的表达并阻滞人骨髓间充质干细胞周期于G1期来实现的。

在泌尿系统疾病中的应用：Belingheri等【2】首次运用自体骨髓间充质干细胞移植治疗肾移植后2周发生局灶节段性肾小球硬化患者，结果显示肾功能稳定，并且在没有透析治疗下，尿蛋白同样达标。

在神经系统疾病中的应用：神经系统的损伤会导致一连串的事件，最终会造成神经元丢失和急性或慢性功能障碍。这些过程可以引起神经系统疾病如肌萎缩性脊髓侧索硬化症，帕金森病，阿尔茨海默病，多发性硬化症，中风，创伤性脑损伤，脊髓损伤和脑瘫等，

Ren等【3】为观察自体骨髓间充质干细胞移植的有效性及不良反应。选取30例神经系统疾病患者，在给予自体骨髓间充质干细胞治疗后，随访1，3，6，12，24个月，在第1个月时，神经系统功能明显提高，随着时间延长，呈现缓慢好转的趋势，从而表明自体骨髓间充质干细胞移植治疗神经系统疾病是方便、安全和有效的。

Mendona等【4】选取14例年龄18-65岁的胸段或腰段患有慢性脊髓损伤的患者作为受试对象，其美国脊髓损伤协会分级为A级。间充质干细胞直接注射至椎板切除和硬脑膜切开术的损伤区域。结果表明细胞移植是完全安全和耐受良好的治疗措施，所有受试对象在触觉上均有不同程度的改善，8例患者的下肢功能改善，9例患者的排尿功能恢复。

在肝脏疾病中的应用：近年来，细胞移植治疗肝脏疾病进行了广泛的研究。

Xu等【5】利用随机对照试验观察28例自体骨髓间充质干细胞移植治疗乙肝肝硬化的临床(对照组28例患者没有进行细胞移植治疗)，经过2年的随访，20例随访到的患者肝功能明显提高，且Treg细胞明显增多，Th17细胞减少，从而增加了Treg/Th17比值。

在糖尿病中的应用：骨髓间充质干细胞作为细胞移植治疗的主要细胞,同样也应可以治疗下肢缺血。

Lu等【6】选取50例有下肢缺血的2型糖尿病患者，将其随机分为移植组(多点肌肉和皮射自体骨髓间充质干细胞)和对照组。结果表明移植组缺血症状，包括静息痛、 间歇性跛行都明显改善，并且溃疡愈合率明显好于对照组，踝臂指数明显提高。磁共振血流成像提示大多数移植组患者的新生血管分数超过或等于2，截肢率也明显低于对照组，其表明自体骨髓间充质干细胞移植能明显减轻2型糖尿病患者下肢缺血和促进溃疡愈合。

在自身免疫性疾病和移植物抗宿主病疾病中的应用：Che等【7】研究表示，系统性红斑狼疮患者的骨髓间充质干细胞抑制正常B细胞增殖和分化功能受损的主要原因是由于CCL2水平减低所致，进而损坏了骨髓间充质干细胞对B细胞的抑制能力；相反，在体外系统性红斑狼疮患者的骨髓间充质干细胞高表达CCL2后则恢复了骨髓间充质干细胞对B细胞的调节能力。

Zhao等【8】选取了47例患有顽固性移植物抗宿主病的患者，其中28例患者接受骨髓间充质干细胞治疗，余19例患者未接受，给予骨髓间充质干细胞患者平均每人4剂(每剂1×106 /kg) 后，缓解率达75%，由此表明，来源于第三方的骨髓间充质干细胞治疗顽固性移植物抗宿主病是有效的。

在运动系统疾病中的应用：研究表明自体移植间充质干细胞对骨关节炎有着良好的治果。

Vega等【9】将30例患有慢性膝关节疼痛、保守治疗无效且有骨关节炎影像学证据的患者分为2组，实验组予以关节内注射同种异体骨髓间充质干细胞，对照组予以透明质酸，随访1年，评价其疼痛、残疾以及生活质量。结果显示治疗组疼痛指数明显改善，且软骨质量明显提高。

Zhao等【10】使用骨髓间充质干细胞联合多孔钽棒移植以及带血管骨瓣移植治疗终末期股骨头坏死，选取了31侧有终末期坏死的股骨头(19侧ARCOⅢc级/12侧ARCO Ⅳ级)，平均哈里斯髋关节评分提高了近50%，因而这种方法是安全的。

总结

综上所述，尽管有较多的实验、临床前期试验和随访资料表明骨髓间充质干细胞具有良好的临床应用前景，这对其进一步临床应用提供了坚实基础，随着对骨髓间充质干细胞研究的快速发展，相信骨髓间充质干细胞将会更好地造福人类。

参考资料

【1】：Liu JL, Jiang L, Lin QX, et al. MicroRNA 16 enhances differentiation of human bone marrow mesenchymal stem cells in a cardiac niche toward myogenic phenotypes in vitro. Life Sci. 2012;90(25-26):1020-1026.

【2】Belingheri M, Lazzari L, Parazzi V, et al. Allogeneic mesenchymal stem cell infusion for the stabilization of focal segmental glomerulosclerosis. Biologicals. 2013;41(6): 439-445.

【3】：Ren C, Geng RL, Ge W, et al. An observational study of autologous bone marrow-derived stem cells transplantation in seven patients with nervous system diseases: a 2-year follow-up. Cell Biochem Biophys. 2014;69(1):179-187.

【4】：Mendona MV, Larocca TF, de Freitas Souza BS, et al. Safety and neurological assessments after autologous transplantation of bone marrow mesenchymal stem cells in subjects with chronic spinal cord injury. Stem Cell Res Ther. 2014;5(6):126.

【5】Xu L, Gong Y, Wang B, et al. Randomized trial of autologous bone marrow mesenchymal stem cells transplantation for hepatitis B virus cirrhosis: regulation of Treg/Th17 cells. J Gastroenterol Hepatol. 2014;29(8):1620-1628.

【6】：Lu D, Chen B, Liang Z, et al. Comparison of bone marrow mesenchymal stem cells with bone marrow-derived mononuclear cells for treatment of diabetic critical limb ischemia and foot ulcer: a double-blind, randomized, controlled trial. Diabetes Res Clin Pract. 2011;92(1):26-36.

【7】：Che N, Li X, Zhang L, et al. Impaired B cell inhibition by lupus bone marrow mesenchymal stem cells is caused by reduced CCL2 expression. J Immunol. 2014;193(10):5306-5314.

【8】：Zhao K, Lou R, Huang F, et al. Immunomodulation effects of mesenchymal stromal cells on acute graft-versus-host disease after hematopoietic stem cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 2015;21(1):97-104.

【9】：

Vega A, MartínFerrero MA, Del Canto F, et al. Treatment of Knee Osteoarthritis With Allogeneic Bone Marrow Mesenchymal Stem Cells: A Randomized Controlled Trial. Transplantation. 2015;99(8):1681-1690.

【10】：Zhao D, Liu B, Wang B, et al. Autologous bone marrow mesenchymal stem cells associated with tantalum rod implantation and vascularized iliac grafting for the treatment of end-stage osteonecrosis of the femoral head. Biomed Res Int. 2015;2015:240506.