干细胞移植在治疗12例狼疮性肾炎中的临床研究

什么是狼疮性肾炎：狼疮性肾炎（LN）是系统性红斑狼疮（SLE）引起肾脏不同病理类型的免疫性损害，同时伴有明显肾脏受损临床表现的一种疾病，是最常见的继发性肾小球肾炎之一。

系统性红斑狼疮（SLE）是一种病因未明伴随多样临床症状的自身免疫性疾病，其发病机制尚不明确。

目前认为其发病是在遗传、感染、环境因素、药物、内分泌影响等多种因素作用下，引起机体免疫调节功能紊乱。在SLE早期死亡病例中，狼疮性肾炎（LN）占到60%~70%，因此LN是SLE防治的一个重要问题。

狼疮肾炎临床表现有哪些：LN临床表现多种多样，有单纯血尿或蛋白尿，血尿蛋白尿合并水肿或高血压肾炎样表现，肾病综合征，急进性肾炎，慢性肾功能不全，肾间质病变等。

LN是肾病中严重影响患者生存率的主要原因之一，数据显示约5％～20％的狼疮性肾炎（LN）患者10年内演变为终末期肾脏病(ESRD)，而LN患者15年生存率约75%，严重影响了患者生存质量。

狼疮肾炎诊断标准

SLE患者出现以下1项临床和实验室检查异常时，即可诊断为狼疮肾炎，包括：

(1)蛋白尿持续>0.5g/24h，或随机尿检查尿蛋白+++，或尿蛋白/肌酐比>500mg/g(50mg/mmol)。

(2)细胞管型包括红细胞管型、血红蛋白管型、颗粒管型、管状管型或混合管型。

(3)活动性尿沉渣（除外尿路感染，尿白细胞>5个/HPF，尿红细胞>5HPF)，或红细胞管型，或白细胞管型。

各型狼疮肾炎（LN）代表什么

Ⅰ型（轻微系膜病变LN）---肾小球形态正常，有免疫复合物沉积，不伴肾损伤的临床症状

Ⅱ型（系膜增生性LN）---系膜细胞增生或基质增加，伴系膜免疫沉积物

Ⅲ型(局灶性LN)---50%以下肾小球增生

Ⅳ型(弥漫性LN)---50%以上肾小球增生

Ⅴ型(膜性LN)---球性或节段上皮下免疫沉积物，伴或不伴系膜病变

Ⅵ型(严重硬化型LN)---90%以上肾小球性硬化，残余肾小球无活动性病变

Ⅲ型或Ⅳ型狼疮肾炎如果病理检查提示肾小球上皮侧有广泛（＞50%血管袢）免疫沉积物，诊断为Ⅲ+V型或Ⅳ+Ⅴ型狼疮肾炎。

Ⅰ型、Ⅱ型定为轻型，而Ⅲ型、Ⅳ型、Ⅴ型、Ⅵ型定为重型。

参考资料：2019版中国狼疮肾炎诊疗指南

https://www.hnysfww.com/mobile/article.php?id=1748

狼疮性肾炎的传统治疗：目前LN的治疗都是根据肾损害、肾外损害、狼疮活动性、肾病理类型选择治疗方案。现传统糖皮质激素联合环磷酰胺（CTX）仍为当前治疗LN的一线方案，随着药物使用方法的改变和新型药物的研发应用以及非药物疗法等新治疗手段的出现，显著减少了LN患者ESRD的发生率并极大地提高了患者的长期生存率。

但长期使用激素及免疫抑制剂往往带来感染、骨髓抑制、性腺毒性、继发肿瘤等毒副作用，给患者带来严重的生命威胁和经济负担。

间充质干细胞与狼疮性肾炎

近年来，干细胞作为一个研究热点，干细胞移植技术得到高速发展。其中，间充质干细胞（MSCs）来源于发育早期中胚层和外胚层属于多能干细胞，因其具有高度的自我更新能力、造血支持、免疫调节和多向分化潜能日益受到人们的关注。

MSCs治疗有具有并发症少、移植成功率高、好、费用低，治疗时间短等优势。已有部分研究者将MSCs移植应用于LN患者及动物模型并取得一定。

MSCs具有多项免疫调节、促进造血及修复受损组织等功能，临床已将其应用于血液系统疾病、心血管疾病、内分泌疾病及自身免疫性疾病的治疗。

基础研究：有研究[1-4]将UC-MSCs移植应用于狼疮动物模型，结果表明UC-MSCs治疗能显著减少MRL／lpr鼠尿蛋白漏出，改善肾功能，降低血清抗ds-DNA抗体水平，小鼠肾脏病理显示肾小球新月体形成率，补体及免疫复合物沉积明显减少，肾损害得到显著改善。

2016年至2019年，我国中央财政经费拨款支持干细胞临床研究涉及重症急性肾损伤等多种疾病，并且国家卫健委批准了《脐带间充质干细胞治疗狼疮性肾炎的随机盲态平行对照多中心研究》的备案项目。

临床案例

目的：观察脐带间充质干细胞（hUC-MSC）移植对狼疮性肾炎患者的临床表现、血清因子变化，探讨其和机制。

研究对象：研究人员将12例狼疮肾炎患者，其中女性11例，男性1例，年龄19～44 岁，平均31岁，随机分为治疗组和对照组。2组病人基础治疗相同，治疗组病人在基础治疗上增加hUC-MSC治疗。对照组在基础治疗的基础上用安慰剂替代治疗。

观察治疗前和治疗后2、6月的临床症状和不良反应。

干细胞移植治疗狼疮性肾炎的观察

治疗前后症状变化：2组症状治疗后2个月，6个月较治疗前均有明显改善，其中治疗组缓解例数大于对照组（P＜0.05），见表1。

干细胞移植治疗狼疮肾炎症状变化

肾脏蛋白尿：治疗前2组24h尿蛋白无明显差异，治疗后治疗组24h尿蛋白整体趋势下降。对照组治疗后24h尿蛋白有所下降，但平均值比治疗组高。治疗组24h蛋白尿不完全缓解率高于对照组，6月后全缓解率治疗组高于对照组（P＜0.05）。

干细胞移植治疗狼疮肾炎观察

SLIDAI评分：治疗组的SLIDAI评分在治疗后2月、6月，2组都明显下降，治疗组平均分数明显低于对照组，2组差异显示具有治疗意义。

干细胞移植治疗狼疮肾炎观察

不良反应：移植过程中，治疗组患者均未出现寒战、过敏、发热、恶心呕 吐、胸闷等不良反应。随访两年，无移植相关不良反应发生。

临床及体征变化：研究表明，组内比较，治疗组与对照组临床症状在治疗后2个月后治疗后6个月均明显改善，其中发热、蝶形红斑、关节痛、下肢浮肿在治疗后明显缓解或消失，其中治疗组缓解例数相对大于对照组。

2组患者在治疗后24h尿蛋白量较治疗前均有下降，治疗组的尿蛋白量低于对照组。而SLEDAI评分无论是治疗组还是对照组均明显下降，且治疗组明显低于对照组。

无论是组内比较还是组间比较，P＜0.05，结果显示具有治疗意义。从以上结果可以看出，两组之间数据表明具有，证明治疗是有效的。

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未来展望

近年来不断有学者将间充质干细胞（MSCs）移植应用于狼疮性肾炎的治疗，其有效性和安全性得到一定证实和认可。可作为难治性狼疮肾炎的诱导缓解治疗方法之一。