干细胞疗法在自身免疫性肝病中的临床研究

什么是自身免疫性肝病

自免肝属于一种自身免疫性疾病（AILD)，是机体产生了针对肝细胞的抗体，从而导致免疫系统对肝细胞打破免疫耐受，进行错误的免疫识别及免疫攻击，造成肝细胞炎症，表现为肝功能的反复异常，长时间反复可逐渐进展为肝纤维化、肝硬化甚至肝癌。按临床及病理类型，可分为自身免疫性肝炎（AIH）、原发性胆汁性肝硬化（PBC）、原发性硬化性胆管炎三种类型（PSC）。

自身免疫性肝炎有什么特点

自身免疫性肝炎以反复转氨酶异常、高免疫球蛋白血症、自身抗体阳性、女性易患、常并发其他自身免疫性疾病为特点。

AILD 的发病机制

1、感染及抗原的分子模拟机制；

2、遗传因素；

3、自身免疫紊乱；

干细胞临床价值未来可期

近年来干细胞移植在多种自身免疫性疾病干预中得到广泛研究，如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、自体免疫性肝炎、过敏性皮炎等等，都是常见的自身免疫性疾病。

间充质干细胞（MSCs）最初在骨髓中发现，在体外可扩增为非造血组织干细胞，具有一定的免疫调节功能。MSCs在体内外均可抑制T淋巴细胞的活化、增殖，并可用于治疗多种疾病，均取得了较好的治果。

MSC对AILD的作用

肝细胞具有一定的再生能力，肝细胞受到轻度损伤时，可通过增殖进行修复 ；而肝细胞损 伤较重或受到持续的损伤时，肝脏干细胞被激活并参与到损伤修复中 ；当损伤程度超过肝细胞和肝脏干细胞修复能力时，骨髓干细胞（包括造血干细胞、MSC和内皮祖细胞等）被募集至损伤部位并发挥重要的修复功能。

研究表明，MSC通过分泌多种细胞因子改变了肝脏局部的免疫微环境，进而促进了肝细胞的损伤修复和功能恢复。低免疫原性MSC可用于异体移植并促进受体肝的损伤修复。

MSC治疗安全性研究

MSC的安全性是MSC治疗各种免疫性疾病的基础。Kol等将MSC静脉注射至正常马体内，观察其性情、体温、脉搏、 体温等变化， 发现静脉注射MSC后随访1周，健康马并未出现临床异常，MSC不能导致炎症反应，未见组织及器官毒性，MSC无明显临 床不良反应。

Xu等将脐带间充质干细胞（UC-MSC） 输入干燥综合征（SS）患者体内。 研究人员选取PBC患者给予MSC治疗随访 1 年后均未发现明显不良反应。

MSC治疗AILD的临床进展

100所自身免疫性疾病研究试验基地中有22所基地研究了MSC的疾病治疗作用。

有研究选取了10例UDCA治疗无效的PBC患者，给予MSC治疗，随访1年，进行 PBC-40 问卷分析患者生活质量，检测患者血清中ALT、AST、ALP、γ- 转肽酶（γ-GT）、 总胆红素（TBiL）、 间接胆红素（DBiL）、 免疫球蛋白（IgM） 水平及IL-4、IL-6、IL-10、IL-17A、IFN-γ、肿瘤坏死因子（TNF-α），TGF-β1等因子变化，分析外周血淋巴细胞表型。

研究结果发现，PBC患者经MSC治疗后，ALT、AST、 γ-GT、IgM 表达水平较治疗前明显降低。外周血淋巴细胞中CD8+T细胞数量减少，与此同时， CD4+CD25+Foxp3+T细胞数量增多。IL-10表达水平升高，验证了MSC在UDCA难治性 PBC患者中的免疫调节及治疗作用。

Wang等用UC-MSC治疗7例UDCA难治性PBC患者，发现经治疗后ALP、谷氨酰转肽酶降低，Mayo风险评分（MRS）可以评估PBC患者生存率，同样说明了MSC治疗的安全性及有效性。

Xiang等从外周静脉输注MSC，观察了6例AILD患者的肝功能变化及治疗后的安全性情况，经治疗后6例患者均达到临床病情缓解标准，血清白蛋白水平较治疗前明显升高，ALT和AST水平低于治疗前，治疗后无严重并发症发生。

结论：MSC的低免疫原性、免疫调节等生物特性及组织损伤修复功能为AILD治疗提供了新途径。

虽然UC-MSCs移植治疗有诸多优点，但是尚存在许多问题需要进一步探讨，如细胞移植的数量、移植的时机、 移植治疗的次数和时机间隔等。

随着“再生医学”的快速发展及细胞治疗的不断成熟，在不久的将来，上述问题将在研究中不断解决。相信干细胞疗法将给难治性AILD患者带来希望，也将更好地应用于临床，为患者服务。