干细胞治疗4类肾脏疾病临床研究进展

2022年3月10日，是第17个世界肾脏日，今年的主题是“吾爱吾肾，知识强肾”，旨在倡导改善公众及患者对肾脏疾病认识不足的现状，关爱肾脏健康。

近年来，肾脏疾病已经成为影响国民健康的重要因素。据世界卫生组织2020年发布的《2019年全球健康评估》报告显示，肾脏疾病已跻身全球十大死因之列。

因此，临床上急需寻找更有效地干预肾病，促进肾组织修复的治疗手段。

肾脏疾病是细胞病变的综合反应，肾脏的各种疾病都与各种肾脏细胞发生结构和功能的改变密切相关，治疗各种肾病最根本的就是恢复肾脏功能细胞的数量和质量。

干细胞是目前再生医学领域的研究热点，是当今生物医学研究中最激动人心的研究领域，是最具应用前景的前沿学科。

干细胞疗法成为治疗4类肾病的理想选择

近年来，干细胞作为新兴的医疗技术发展迅速，对多种疾病的干预治果较为显著。

通俗来讲，干细胞就像是生命的种子，是一种可以自我更新和再生的多功能细胞。在一定条件下，可分化成多种功能细胞，具有修复各种组织功能和再生器官的能力，被医学界称为“万能细胞”。

干细胞可形成人体各种组织器官的原始细胞，在肾脏疾病损伤修复方面，干细胞治疗肾脏疾病可以从细胞水平上通过修复和新生各种肾脏实质细胞，来恢复肾脏的各种生理功能。

干细胞在肾病领域中也越来越受到医学界重视。目前，干细胞用于糖尿病肾病、狼疮肾炎已相继进入我国干细胞备案的临床阶段，并且开展多中心临床研究方式，提高了临床试验的真实有效性。干细胞已逐渐在慢性肾病（CKD）、急性肾损伤（AKI）、糖尿病肾病（DN）、狼疮性肾炎（LN）等肾脏疾病的基础研究中表现出良好研究成果，为临床应用奠定了基础。

干细胞治疗肾脏疾病的作用机制

干细胞治疗肾脏疾病的可能机制为：分化成为肾小球系膜细胞、内皮细胞、足细胞、肾小管上皮细胞等，修复各种肾损伤，促进肾脏分泌，减轻损伤肾脏的炎症反应，为后期肾脏的修复发挥重要作用。

1）分化作用：由于归巢效应，干细胞会自动趋附到肾脏病灶，分化成肾固有细胞，肾实质细胞，肾小球上皮细胞等。从而修复受损肾脏，重建肾脏血液循环，改善肾脏功能。

2）旁分泌作用：释放的某种活性因子还会刺激肾细胞分泌促红素，而促红素可以促使红细胞的生成，这样就缓解了机体贫血的状况。

3）免疫调节作用：干细胞具有免疫调节的功能，可有效减轻肾小球肾炎症状，来实现对肾脏的改善作用。

01

慢性肾病（CKD）

各种原因引起的慢性肾脏结构和功能障碍≥3个月成为慢性肾病，主要指标是肾小球滤过率GFR＜60mL/min。

间充质干细胞在体内能够定向向受损组织 及慢性炎症部位迁移,并可直接分化为肾实质细 胞或通过旁分泌作用产生一系列转化生长因子, 在促进肾损伤修复方面具有积极作用。

张勇等将骨髓间充质干细胞通过尾静脉注入慢性大鼠，发现干细胞治疗组血肌酐、尿素氮水平均得到明显改善，且其间质纤维化程度也低于模型组，肾功能明显改善。

临床案例

目的：分析自身骨髓间充质干细胞治疗慢性肾病的安全性与可行性。

方法：选取26例慢性肾病患者，患者均自愿接受自身骨髓间充质干细胞治疗。观察治疗后不良反应，对比治疗前、治疗后1周、4周、8周、12周时血肌酐（Scr）、尿素氮（BUN）、内生肌酐清除率（Ccr）、24h尿蛋白等指标的变化。

结果：治疗后患者不良反应发生率为30.77%。治疗后1、4、8周时患者Scr、BUN、24h尿蛋白明显下降，Ccr明显升高，这一结果提示采用自身骨髓间充质干细胞治疗慢性肾病可获得肾功能的改善，可行性满意。

结论：采用自身骨髓间充质干细胞治疗慢性肾病可获得肾功能的改善。

以上研究表明，干细胞能够改善肾功能，降低组织学损害，减轻肾组织纤维化，虽然其机制目前尚未完全明确，但不能否认干细胞移植对肾脏损伤组织存在积极保护作用。

截止目前，已经有9项干细胞用于慢性肾脏病的临床试验注册在美国国立卫生研究院的最大临床试验注册库http://clinicaltrials.gov上。

02急性肾损伤

急性肾损伤（AKI）是指肾脏结构或功能异常引起的肾功能突然下降（48h内），表现为血清肌酐绝对值增加≥26.4μmol/L（≥0.3mg/dl）或者增加≥50%（达到基线值的1.5倍），或者尿量<0.5ml/ (kg.h) 持续超过6h。

急性肾损伤（AKI）是由多种病因造成肾功能在短期内急性减退。近年来的研究显示，AKI可导致肾脏不完全修复、持续慢性炎症和进展性纤维化，从而导致慢性的器官功能丧失。

研究报道：约30%--70%的AKI存活病例进展为慢性肾脏病（CKD），约17%的AKI患者1年内进展至终末期肾脏病（ESRD）。

迄今为止尚无任何有效治疗措施可以减轻组织损伤、促进修复、防止慢性纤维化的发生。

AKI时组织损伤和修复的相关机制已经成为国际肾脏病界的研究热点，旨在寻找一种有效的方式治疗AKI。

近年来，干细胞疗法作为科研热点，在多项研究中已被证实具有肾脏保护作用。干细胞作为一类具备自我更新、增殖和多向分化潜能的未分化细胞，理论上可能通过诱导分化为特定的细胞并行使特殊功能。因此，干细胞移植有望成为AKI的有效治疗手段。

临床试验：Ⅰ期试验研究人群为具有AKI高危因素的心脏手术病人，用以评价MSC治疗的安全性。

病人入组标准是：慢性肾脏病1～4期，年龄>65岁，伴有以下疾病之一，糖尿病、充血性心衰、性阻塞性肺病、高血压，体外循环超过2h。

目前得到的初步结果是：MSC移植组16个月肾功能良好，无需依赖肾脏替代治疗，而对照组约20%发展为AKI；且住院天数及再住院率较对照组降低40%；在目前的观察期间未发现MSC的明显副作用。

临床案例

日本湘南镰仓综合医院研究团队选取了一名36岁男性患者的严重急性肾损伤，因顽固性高血压合并微血管病态溶血导致急性肾损伤合并慢性缺血性肾损伤，患者经血液透析后血肌酐（7.56 mg /dL）仍然很高，后接受了干细胞治疗。

方法：将自体来源的干细胞直接注入双侧肾动脉。移植后除了出现一过性发热和血小板增多外，未出现严重不良事件。

结果：移植后23周，他的血清肌酐（2.96mg/dl）水平显著改善，此外仅用60mg硝苯地平和20mg奥美沙坦便可以很好地控制之前难以控制的顽固性高血压。

上述案例证实干细胞治疗急性肾损伤安全有效的，但由于数据有限，未来还需要更大规模的临床试验来评价其。

截止目前，已经有7项间充质干细胞用于急性肾损伤的临床试验注册在美国国立卫生研究院的最大临床试验注册库http://clinicaltrials.gov上。

03

糖尿病肾病

糖尿病肾病(DN)是糖尿病慢性微血管并发症之一，是终末期肾病的首要病因，在我国终末期肾病患者中，15％以上为DN。

以肾小管间质纤维化、微蛋白尿、肾小球和肾小管基底膜增厚以及肾脏炎症反应为其主要病理特征。

根据国际糖尿病联盟（IDF）的数据，2019年20至79岁成年人的糖尿病发病率估计为9.3%，预计到2045年这一比例将上升到10.9%。糖尿病患者（20~79 岁）将从2019年的4.63亿增加到2045年的7亿；研究预计大约25%~40%的患有糖尿病的人会发展为DN。

传统的治疗方法包括严格控制血糖、血压， 限制蛋白质摄入，维持水电解质及酸碱平衡等， 其多不理想，不能有效阻止患者病情的进行性恶化，直至肾衰竭。临床上迫切需要找到一种 治疗DN安全有效的新方法。

近年来，间充质干细胞(MSCs)已经在医疗界被认为是治疗DN有前景的组织再生方法。间充质干细胞对DN修复和再生多年的研究发现，MSCs移植后通过三种作用模式发挥作用，包括直接修复肾细胞损伤，调节炎症和免疫反应，以及抗纤维化(图1)。

间充质干细胞修复糖尿病肾病的作用机制

临床案例

目的：探讨脐带间充质干细胞(uCMSC)移植治疗糖尿病肾病的临床效果及安全性。

方法：选择福州某医院干细胞治疗科收治的15例经胰背动脉、双肾动脉介入及外周静脉移植UCMSC治疗糖尿病肾病的患者为实验组，肾内科收治的15例单纯采用口服缬沙坦，皮射胰岛素治疗糖尿病肾病的患者为对照组。

通过监测两组患者治疗前及治疗后3个月的血压、血糖、c肽值以及肾功能指标的变化情况来分析比较两组患者的治果。

一、评估：经治疗后，两组患者的收缩压、舒张压、空腹血糖、餐后2h血糖、尿素氮、血清肌酐、24h尿白蛋白定量均较治疗前下降，空腹C肽、餐后2hC肽值均较治疗前升高，差异显示具有治疗意义(表1、2)。

对两组患者治疗前及治疗后3个月的各项指标差值进行比较，在舒张压、 尿素氮、血清肌酐、24h尿白蛋白定量这4个指标方面，实验组患者下降程度较对照组明显，差异显示具有治疗意义(表3、4)。

安全性分析：经胰背动脉、双肾动脉介入及外周静脉移植UCMSC后，患者出现穿刺点渗血l例、乏力症状2例、低热(体温36.9℃)l例，给予对症处理后可完全缓解。

结论：经胰背动脉、双肾动脉介入及外周静脉移植UCMSC治疗糖尿病肾病安全有效，在改善舒张压、肾功能方面的临床优于单纯控制血压、血糖等常规方法治疗糖尿病肾病。

小编认为，与传统的治疗方法相比，UCMSC移植治疗DN是一种新型且有效的治疗方法，能显著改善患者肾脏功能和延缓糖尿病慢性并发症的进展，从而提高患者的生活质量，具有广阔的应用前景。

截止目前，已经有5项干细胞用于糖尿病肾病的临床试验注册在美国国立卫生研究院的最大临床试验注册库http://clinicaltrials.gov上。

04

狼疮性肾炎

系统性红斑狼疮（SLE）是一种容易引起多器官、多系统受累的自身免疫性疾病，好发于育龄女性，主要表现为自身抗体产生和免疫复合物沉积。

在亚洲，每10万人中有30—50例为SLE患者。狼疮性肾炎（LN）是SLE最严重的并发症之一，几乎所有的SLE患者在病程中均可出现肾脏受累。

在治疗方面，尽管免疫抑制剂与糖皮质激素联合应用取得良好的临床， 但一部分的难治性患者的发病率与死亡率仍未降低。

近年来，干细胞疗法相关研究飞速发展，间充质干细胞由于其来源广泛。具有免疫调节作用等优势成为治疗难治性LN的研究热点。

临床案例

目的：观察自体外周血造血干细胞移植(ASCT)治疗重型狼疮性肾炎(LN)的初步及安全性。

方法：选取接受干细胞治疗的20例重型LN患者，其中男性8例，女性12例。所有患者符合系统系统性红斑狼疮(sLE)诊断标准，且均经肾活检证实为重型LN，免疫抑制治疗未缓解或反复复发。

评估指标：分析AsCT治疗LN的不良反应及复发率情况。分析主要指标为总缓解率，包括完全缓解率和部分缓解率。

结果

分析：中位随访时间21月(6～36月)。20例患者中2例分别于ASCT后3月和5月死于严重感染。其余18例患者有CR14例，PR3例，NR1例，总体缓解率为85％，其中CR率为70％。

从不同随访时间点看

移植后6月的缓解率为55％(11／20)，其中完全缓解35％(7／20)；

移植后12月缓解率为88.9％(16／18)，完全缓解为66.7％(12／18)；

移植后24月的缓解率为72.7％(8／11)，完全缓解为63.6％(7／11)。

随着移植后时间的延长，缓解率逐月增高(图2A)。患者12月的肾脏缓解率为88.9％，肾脏的中位缓解时间为5月。患者12月的肾脏完全缓解率为72.2％，肾脏的中位 完全缓解时间为7月(图2B)。

预后及随访并发症

患者中位随访时间为21月。20例患者中有1例患者移植后3月因重症感染死亡，移植相关死亡率为5％。1例在移植后5月因脓毒症死亡。其余18例患者有14例获得完全缓解，3例部分缓解，1例无反应，总缓解率为85％(17／20)，其中完全缓解率为70％(14／20)，肾脏缓解的中位时间为5月。随访期间有2例患者分别在术后15月和27月出现疾病复发。患者3年的总体生存率为90％，复发率为11.1％。

结论：研究表明干细胞移植是重型LN的安全有效的治疗手段，临床缓解率高、起效较快且并发症较少。感染仍是导致治疗失败的重要原因，其远期仍需进一步观察。

截止目前，已经有4项干细胞用于糖尿病肾病的临床试验注册在美国国立卫生研究院的最大临床试验注册库http://clinicaltrials.gov上。

总结

根据国内外干细胞移植在慢性肾病（CKD）、急性肾损伤（AKI）、糖尿病肾病（DN）、狼疮性肾炎（LN）的临床应用报道，更加坚信了干细胞疗法改善肾脏疾病是安全有效的。从而证实了干细胞在肾脏中的临床应用潜力。

利用干细胞来重建受损器官或组织，为再生医学和组织工程的发展打开一扇窗。

随着干细胞研究技术和应用水平的不断深入，干细胞向肾脏细胞分化的研究将取得新进展，干细胞移植对肾脏疾病的治疗将会有更广阔的应用前景。