干细胞治疗自身免疫性疾病
免疫稳态的破坏,自身耐受的丧失是自身免疫性疾病发病基础。重建免疫稳态可以治疗自身免疫性疾病,其中细胞治疗是一条重要途径。欧洲血液与骨髓移植学会(EBMT)记录超过3500例自身免疫性疾病疾病细胞治疗临床,是目前此类研究最大的数据库,分析这些数据,有助于我们选择合适的研究和开发方向。
01疾病分布
统计时间为1994年至2021年,总计3502例临床。
排在第一位的是多发性硬化症(multiple sclerosis,MS)一种以中枢神经系统白质炎性脱髓鞘病变为主要特点的自身免疫病,总计1875例,占53.5%。
这个比例与多发性硬化症全球发病率相关,北美和欧洲发病率高,超过100/10万。
国内发病率低,2020年天坛医院在The Lancet Regional Health - Western Pacific发表了国内多发性硬化症发病率数据:儿童0.055/10万,成人0.288/10万。所以相应中国注册的细胞治疗MS的临床数量也比较少,只有几十例.
第二位是系统性硬化病(systemic sclerosis,SSc),临床上以局限或弥漫性皮肤增厚和纤维化为特征的,可影响心、肺、肾和消化道等器官的结缔组织疾病。
克罗恩病(215例)、类风湿性关节炎(169例)、系统性红斑狼疮(112例)则排在3-5位。
02时间分布
第一个高峰期是1999年,第二个高峰期是2015-2019年,最近两年下降明显,可能是受新冠流行的影响。
03自身免疫性疾病细胞治疗
目前用于自身免疫性疾病治疗主要包含3类细胞:间充质干细胞、调节性T细胞、髓源性抑制细胞。
1. 间充质干细胞
当间充质干细胞处于促炎细胞因子( IL-1β, TNF-α, 和IFN-γ)的环境中时,会增强免疫抑制活性,分泌抑制性因子(TGF-β,PGE2、IDO等)或者通过细胞间接触抑制效应细胞,并诱导调节性T细胞。可以参考之前文章:
现在使用较多的是脐带血来源的间充质干细胞( umbilical cord bloodderived mesenchymal stem cells,UC-MSCs)和脂肪来源的间充质干细胞(AD-MSCs)。
商业化较好的是比利时公司TiGenix,2018年被武田5.2亿欧元收购。其开发的脂肪来源的间充质干细胞产品Cx611进行了类风湿性关节炎(NCT01663116)和细菌性肺炎(NCT03158727)临床研究;Cx601目前在进行多项克罗恩病的临床研究(CT03279081,NCT04701411,NCT05113095)。
挑战:间充质干细胞的异质性,以及多次使用之后出现类似于移植排斥的反应。
2. 调节性T细胞
调节性T细胞作为免疫稳态维持的主力军,基于Treg的多个临床已经开展。
3. 髓源性抑制细胞
髓源性抑制细胞已经被报道可以抑制多种免疫细胞的效应功能,是备受关注的肿瘤免疫治疗靶点,
在自身免疫性疾病,临床前研究的结果是相互矛盾的。有些研究显示MDSCs可以增加CIA小鼠模型中的Th17细胞,加重疾病,而有些研究则显示MDSCs可以减少Th17细胞,具有治疗潜力。
因为临床前数据的不一致,目前没有临床研究使用MDSCs治疗自身免疫性疾病。
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