干细胞治疗慢性肝病的疗效和安全性

慢性肝病 (CLD) 主要由肝炎病毒感染、中毒损伤、酗酒、代谢紊乱或遗传缺陷引起，是一个重要的全球健康问题。据估计，仅在中国就有超过4亿人患有慢性肝病，主要是病毒性肝炎、代谢相关性脂肪肝和酒精性肝病。鉴于CLD的自然病程，这些患者发展为晚期纤维化、肝硬化和肝硬化相关并发症的风险很高，包括慢加急性肝衰竭 (ACLF) 和肝细胞癌。

2016年，肝硬化和肝癌在全球主要死因中分别排名第11位和第16位，死亡人数超过200万。目前，肝移植（LT）是终末期肝病的最终治愈方法。然而，有限的器官可用性、高成本、移植相关并发症和终生免疫副作用使许多患者无法从LT中受益。因此，人们一直在寻求LT的替代治疗策略。

器官检查治疗预防肝病

干细胞疗法正在成为具有巨大潜力的慢性肝病的新兴治疗选择，因为它是一种侵入性较小的治疗方法，与LT相比具有潜在的同等效果

然而，干细胞疗法是否比传统疗法更有效仍然值得怀疑。我们对随机对照试验 (RCT) 进行了大规模荟萃分析，以评估干细胞治疗 CLD 的治果和安全性。

干细胞疗法

方法

我们系统地检索了 MEDLINE、EMBASE、Cochrane 对照试验中央注册库 (CENTRAL) 和 ClinicalTrials.gov 数据库，检索时间为2020年3月16日。主要结果是全因死亡率和与干细胞治疗相关的不良事件。次要结局包括终末期肝病评分模型、总胆红素、白蛋白、丙氨酸氨基转移酶、凝血酶原活性和国际标准化比率。使用随机效应模型计算具有95% 置信区间 (CI) 的标准化平均差 (SMD) 和优势比 (OR)。

主要结局是与干细胞治疗相关的全因死亡率和不良事件。次要结局包括终末期肝病 (MELD) 评分模型、肝功能参数（总胆红素 (TBIL)、白蛋白 (ALB) 和丙氨酸氨基转移酶 (ALT)）、和凝血功能（凝血酶原活性（PTA）和国际标准化比值（INR））。

结果

纳入了 24 项 RCT，其中大多数研究显示出高偏倚风险。荟萃分析表明，与常规治疗相比，干细胞治疗与改善生存率和肝功能相关，包括终末期肝病评分模型、总胆红素和白蛋白水平。然而，它对丙氨酸氨基转移酶水平、凝血酶原活性和国际标准化比率没有明显的有益作用。亚组分析显示，干细胞治疗为慢加急性肝衰竭（ACLF）患者带来短期生存获益，单次注射比多次注射更有效，肝动脉输注比静脉输注更有效，骨髓源自脐带的干细胞比源自脐带的干细胞更有效。

治疗安全性和有效性评估

全因死亡率

17 项研究（3452 名参与者）被纳入全因死亡率分析（图 3）。与常规治疗相比，干细胞治疗与显着降低全因死亡率相关，如第 4 周全因死亡率降低所示（OR = 0.24，95% CI 0.11 至 0.51；P  = 0.0002），第 12 周（OR = 0.49，95% CI 0.29 至 0.80；P  = 0.005）和第 48 周（OR = 0.56，95% CI 0.37 至 0.87；P  = 0.01）。

终末期肝病评分模型（MELD）评分

15 项研究（3098名参与者）被纳入 MELD 评分分析（图4）。治疗前，实验组和对照组之间未观察到显着差异（SMD = - 0.14, 95% CI - 0.28 至 0.00；P  = 0.06）。治疗后，干细胞治疗与第 2 周（SMD = - 0.79，95% CI - 1.44 至 - 0.15；P  = 0.02）和第 8 周（SMD = - 0.58，95% CI - 0.84 至- 0.32；P  < 0.0001），第 12 周（SMD = - 0.37，95% CI - 0.62 至 - 0.12；P  = 0.003）和第 24 周（SMD = - 0.57，95% CI - 0.92 至 - 0.23；P  = 0.001)。

肝功能参数（总胆红素）TBIL级

19 项研究（4708 名参与者）被纳入TBIL水平分析（图5）。治疗前，实验组和对照组之间未观察到显着差异（SMD = - 0.04, 95%CI - 0.17至0.09；P  = 0.53）。治疗后，干细胞治疗与第4周（SMD = - 0.31, 95% CI-0.58 to-0.05; P=0.02）和第12周（SMD = - 0.43, 95% CI - 0.70 to - 0.17；P  = 0.001），第24周（SMD= - 0.40，95%CI - 0.75至 - 0.05；P =0.02）和第 48 周（SMD=-0.29，95% CI-0.51至 - 0.06；P=0.01)。

ALB 水平

17 项研究（4173 名参与者）被纳入 ALB 水平分析（图 6）。治疗前，实验组和对照组之间未观察到显着差异（SMD = - 0.02, 95% CI - 0.27 至 0.23；P  = 0.88）。治疗后，干细胞治疗与第 2 周（SMD = 0.69，95% CI 0.03 至 1.35；P  = 0.04）和第 4 周（SMD = 0.40，95% CI 0.13 至 0.66；P  = 0.003 ）的 ALB 水平显着增加相关)，第 8 周（SMD = 0.61，95% CI 0.11 至 1.12；P  = 0.02），第 24 周（SMD = 0.62，95% CI 0.03 至 1.21；P  = 0.04），第 36 周（SMD = 1.42，95% CI 0.56 至 2.28；P  = 0.001）和第 48 周（SMD = 0.95，95% CI 0.07 至 1.83；P = 0.03)。

亚组分析

我们进行了亚组分析，以探讨干细胞治疗对死亡率、MELD 评分以及第 4、12 和 24 周的 TBIL、ALB、ALT 和 PTA 水平的影响是否受到不同疾病人群、细胞类型、递送途径、和给药频率。

按肝病类型、细胞类型、递送途径和给药频率进行亚组分析。红色表示干细胞治疗组与常规治疗组相比有显着改善；蓝色表示没有显着改善。CLD慢性肝病、ACLF慢加急性肝衰竭、BM-MSC骨髓来源间充质干细胞、UC-MSC脐带来源间充质干细胞、BM-MNC骨髓来源单核干细胞

肝病类型（ACLF 与无 ACLF 的 CLD）

与常规治疗组相比，干细胞治疗与 ACLF 亚组的全因死亡率降低相关，如第 4 周全因死亡率降低所示。干细胞治疗与无 ACLF 的 CLD 肝功能改善有关亚组，如第 4、12 和 24 周时 MELD 评分下降、TBIL 水平下降和 ALB 水平升高所示。干细胞治疗与 ACLF 亚组中肝功能的改善有关，如第 12 周 MELD 评分下降所示，第 24 周时 ALT 水平降低，第 24 周时 PTA 水平升高。

细胞类型（BM-MSCs、UC-MSCs 与 BM-MNCs）

与常规治疗组相比，干细胞治疗与 BM-MSC 和 US-MCS 亚组的全因死亡率降低相关，如第 4 周全因死亡率降低所示。干细胞治疗与更改善的肝脏有关BM-MSC 亚组的功能，如第 24 周 MELD 评分下降、第 4 周 TBIL 水平下降、第 12 周 ALT 水平下降以及第 4 周和第 12 周 PTA 水平升高所示。干细胞治疗与更多改善相关BM-MNC 亚组的肝功能，如第 24 周 MELD 评分下降、第 12 周和第 24 周 TBIL 水平下降、第 12 周和第 24 周 ALB 水平升高、第 4 周 ALT 水平下降和第 4 周 PTA 水平升高所示12 和 24. 干细胞治疗与 UC-MSC 亚组的肝功能改善有关，如第 12 周 MELD 评分和第 12 周 TBIL 水平下降所示。

输送途径（外周静脉与肝动脉）

与常规治疗组相比，干细胞治疗与外周静脉给药亚组的全因死亡率降低相关，如第 4 周和第 12 周全因死亡率降低所示。干细胞治疗与改善肝功能相关肝动脉给药亚组，如第 12 周和第 24 周时 MELD 评分和 TBIL 水平下降所示；在第 4、12 和 24 周增加 ALB 水平；并在第 12 周和第 24 周增加 PTA 水平。干细胞治疗与外周静脉给药亚组肝功能的改善有关，如第 24 周 ALT 水平降低所示。

给药频率（单次注射与多次注射）

与常规治疗组相比，干细胞治疗与多次注射亚组的全因死亡率降低相关，如第4周和第12周全因死亡率降低所示。干细胞治疗与更多改善肝功能相关单次注射亚组，如第12周和第24周时 MELD 评分和 TBIL 水平下降所示；在第 4、12 和 24 周增加 ALB 水平；并在第 4、12 和 24 周增加 PTA 水平。干细胞治疗与多次注射亚组的肝功能改善有关，如第12周MELD评分下降和第 12 周和第 24 周 ALT 水平下降所示。

与干细胞治疗相关的不良事件

五项研究报告说，细胞输注后没有手术并发症，而13项研究报告了干细胞治疗的不良事件，包括发热、短暂发抖、局部疼痛、瘀斑/血肿、皮疹、腹泻、胸闷和便秘，其中大部分会自发消退。

结论

干细胞疗法是慢性肝病的一种安全有效的治疗选择，而慢加急性肝功能衰竭患者在提高短期生存率方面受益最大。通过肝动脉单次注射给予骨髓来源的干细胞具有优越的治果。

在本研究中，我们对24项随机临床试验进行了综合荟萃分析，以评估干细胞疗法在慢性肝病患者治疗中的和安全性。据我们所知，这是迄今为止包含最多 RCT 的系统评价。我们的研究表明，与常规治疗相比，干细胞治疗与更有利的治果相关，包括降低死亡率和 MELD 评分、增加 ALB 水平和降低 TBIL 水平，而 ALT、PTA 或 INR 的改善不明显。没有报告与干细胞植入有关的严重不良事件。总体而言，现有证据表明干细胞疗法是慢性肝病的一种安全有效的治疗选择。