干细胞移植成为治疗糖尿病的新策略

众所周知，糖尿病是一种慢性全身性免疫代谢性疾病，是胰岛β细胞功能下降或胰岛素抵抗所致胰岛素分泌不足引起的疾病。在临床上，糖尿病分为1型和2型，1型患者要依赖胰岛素治疗，30%的2型患者后期也需要依赖胰岛素治疗。因此，最大程度挽救和恢复胰岛功能，是最关键的问题。传统的控制饮食、加强运动、注射胰岛素等方法，效果都较为短暂，有的还会产生一些并发症。

糖尿病病人数量从1980年的1.08亿增加到2014年的4.22亿，2015年糖尿病估计直接造成160万例死亡。世卫组织预测，糖尿病将成为第七位主要死因。虽然不痛不痒，但糖尿病不可忽视哦！如果你有多尿、返渴、常有饥饿感、体重减轻、视力减退和疲乏的症状，建议你到医院检查一下是不是得了糖尿病。

糖尿病分为I型和II型。

I型糖尿病主要是自体的免疫系统攻击自体胰岛β细胞而造成的β细胞被破坏，胰岛素绝对缺乏导致，绝大多数是自身免疫性疾病。II型糖尿病主要是从以胰岛素抵抗为主，伴胰岛素分泌不足，到胰岛素分泌不足伴胰岛素抵抗。

II型糖尿病更为常见，占糖尿病患者90%以上。II型糖尿病的病因主要分为遗传因素和环境因素：

1）遗传因素：糖尿病存在家族发病倾向，在II型糖尿病已发现多种明确的基因突变，如胰岛素基因、胰岛素受体基因、葡萄糖激酶基因、线粒体基因等。

2）环境因素：进食过多、体力活动减少导致的肥胖是II型糖尿病最主要的环境因素，使具有II型糖尿病遗传易感性的个体容易发病。

我国糖尿病目前为高流行趋势，低水平控制的现状。目前降糖药的药物只能针对糖尿病的病理生理机制特点，或者用外源性胰岛素予以补充，尚没有找到可以根治糖尿病的方法。胰腺移植曾经让我们振奋，但因为器官来源、免疫排斥反应等原因，未能得到推广。

而间充质干细胞是可以分化成各种组织的多潜能细胞，它可以分泌多种免疫调节因子和营养因子，来恢复和修复多种受损组织。由于易于分离和具有较低免疫原性，间充质干细胞是目前临床上应用最为广泛的干细胞。

近年来，经过科学家们的深入研究和实践，将干细胞移植这一国际先进技术运用到糖尿病的治疗上，成为新的干预策略。

截止8月5日，在“http://clinicaltrials.gov”官方网站上显示注册的有关干细胞治疗糖尿病的临床试验达91项，其中干细胞治疗2型糖尿病的临床试验6个，已经以论文形式发表的研究成果有13篇，研究结果均显示干细胞可以通过改善胰岛素β细胞功能或(和)改善外周靶组织胰岛素抵抗从而有效改善糖尿病患者的高血糖状态。

干细胞移植治疗1型糖尿病

2007年Voltarelli等发表在JAMA杂志的研究结果显示，15例不伴有糖尿病酮症酸中毒的新诊断1型糖尿病患者(病程小于6周)静脉输注定向造血干细胞后，14例患者停用外源性胰岛素，其中1例患者停用胰岛素时间为25个月，4例患者为21个月，7例患者为6个月，另外2例患者 分别为1个月和5个月；静脉输注定向造血干细胞后6个月C肽曲线下面积较输注前明显增大，且在12周和24周后维持不变，提示定向造血干细胞通过改善胰岛β细胞功能改善了1型糖尿病患者的高血糖状态。

2012年南京大学附属鼓楼医院的试验结果显示，13例初诊(病程<1年，10例有糖尿病酮症酸中毒)的1型糖尿病患者，经自体造血干细胞治疗后11例外源性胰岛素用量明显减少，其中3例停用外源性胰岛素治疗，停用时间分别为7个月(后来复用胰岛素为半量)、3年和4年，作者认为该效应是通过自体造血干细胞移植，调节免疫活性细胞，改善胰岛β细胞功能实现的。同年，瑞金医院也报道自体造血干细胞通过改善胰岛β细胞功能使28例患者中的15例(53.6%) 完全停用外源性胰岛素，而且其中起病时不伴酮症酸中毒的患者临床缓解率高于起病时伴酮症酸中毒者。

干细胞移植治疗2型糖尿病

2009年印度Bhansali等首次发表了使用骨髓MSCs治疗2型糖尿病的试验结果，10例外源性胰岛素用量大于0.7U/(kg-d)的2型糖尿病患者接受骨髓MSCs治疗后，7例患者外源性胰岛素用量减少了75%(其中3例停用外源性胰岛素)，达到该效应所需的时间为48天。2014年该作者再次发表了骨髓MSCs治疗2型糖尿病的随机、安慰剂对照研究成果，治疗组11例患者中有9例胰岛素减量50%，胰岛素用量平均减少了66.7%(对照组减少32.1%)，对照组没有患者达到胰岛素减量50%的主要终点；治疗组胰高糖素刺激的C肽明显升高，且刺激后C肽升高的水平与胰岛素的减量呈正相关。

2011-2014年中国的研究者也进行了大量探索，证实了不同来源的MSCs治疗2型糖尿病的有效性及安全性，并且上述研究均认为干细胞是通过调节免疫反应、减轻慢性炎症从而达到治疗2型糖尿病的目的。

专家专题报告

①干细胞移植与胰岛再生

《中华内分泌代谢杂志》2010年10月第26卷第10期ChinJEndocrinolMetab，October2010。Vo1.26，No.10

DOI:10.3760/cma.j.issn.10006699.2010.10.028

作者：宁光

作者单位：上海交通大学 医学院附属瑞金医院内分泌代谢病科

此文报道了Voltareli等治疗了15例初诊T1DM患者。至2007年4月，共有14例患者停用胰岛素，最长已达35个月。13名患者术后胰岛素、C肽水平均明显改善，所有患者谷氨酸脱羧酶抗体滴度明显降低，糖化血红蛋白水平均在7％以下。这项技术为 1型糖尿病的治疗，乃至治愈带来了曙光，具有极大的先进性和临床研究意义。

②干细胞治疗糖尿病的基础研究进展

DOI：10.3760／cma.j.issn.1000-6699.2010.10.029

作者：洪天配

作者单位：100191北京大学第三医院内分泌科

报道了2006年，D Amour等改良了5步法体外诱导定向分化方案：ES细胞一定型内胚层一肠管内胚层一胰腺内胚层和内分泌前体细胞一表达激素的内分泌细胞。

课题组采用上述两种方案均证实人类Es细胞可以诱导定向分化为胰岛样细胞，并且发现 GLP-1类似物可促进干细胞向胰岛素分泌细胞分化。

③间充质干细胞治疗糖尿病

《山东医药》2015年 第55卷 第46期

作者：李红敏 黄萍萍

作者单位：中国医学科学院血液学研究所血液病医院 天津

Doi:10.3969/j.issn.1002-266X.2015.46.043

此文报道了MSCs能分泌血管被生长因子（VEGF）、成纤维细胞生长因子等多种促血管新生的细胞因子，在促进损伤后的胰岛血管新生及外源性胰岛在血管化方面起重要作用。

Vanikar等采用、AD-MSCs-IPCs联合造血干细胞治疗1型糖尿病患者，结果发现受试者对外源性胰岛素的平均需求量明显下降，血清C肽水平明显升高。

④干细胞-糖尿病治疗新选择

《专家述评》Med J Chin PLA, Vol. 40, No. 7, July 1, 2015   515

解放军医学杂志　2015年7月1日　第40卷　第7期

Doi:10.11855/j.issn.0577-7402.2015.07.01

该文报道了解放军总医院韩为东等2012年在Diabetes杂志上首次提出并证实了该假设：在注射链脲佐菌素(STZ) 第7、21天分别给糖尿病大鼠模型输注骨髓MSCs，7天后大鼠血糖较输注前显著下降，但2周后血糖再次升高，第21天再次输注后大鼠血糖持续下降，且下降幅度大于第一次输注，提示单次输注骨髓MSCs不能维持持续的血糖控制，需要多次输注才能长久维持血糖。（糖尿病患者接受干细胞移植治疗后，平时还是要注意控制血糖，不能有“万事大吉”的心理。）

大多数临床试验结果显示，干细胞治疗糖尿病十分令人期待。

干细胞治疗糖尿病的基础和临床研究的开展为糖尿病患者点燃了新的希望，尤其是间充质干细胞为未来彻底治愈糖尿病提供了一种新模式、新思路，也为研究人员及医生提供了糖尿病治疗的新的突破口。

随着干细胞治疗技术的不断发展和完善，已经有患者受益于这种技术。随着科研学者们深入了解干细胞调节胰岛β细胞再生及减轻外周靶组织胰岛素抵抗的分子调控机制，完善并解决细胞定向分化、增殖能力等问题，将会加快糖尿病细胞治疗技术应用的前进步伐。