干细胞移植治疗肺纤维化

肺纤维化( PF) 是以成纤维细胞增殖及大量细胞外基质聚集，并伴有炎性反应、组织结构破坏为特征的一大类肺部疾病，是正常的肺泡组织损伤后经过异常修复而导致的结构异常 (瘢痕形成)，现阶段尚无有效的治疗手段。

临床表现： 肺纤维化多在40～50岁发病，男性多发于女性。 表现为干咳、进行性加重的呼吸困难，轻度肺纤维化通常在剧烈活动时出现。当肺纤维化进展时，在静息是也发生呼吸困难，严重者会出现进行性呼吸困难、发绀。

间充质干细胞（MSCs）是一种具备多向分化潜能、趋化特性、免疫调节作用及旁分泌功能的多能干细胞，能通过分泌多种细胞因子和可溶性因子，促进组织再生，具有抗感染和抗纤维化的特性。

间充质干细胞不仅降低炎性因子水平，减少活化的成纤维细胞和胶原的沉积，还能促进上皮修复，表明间充质干细胞移植可能是PF疾病的一种新型治疗选择。

干细胞移植治疗特发性肺纤维化(IPF)、放射性肺纤维化(RPF)等类型PF的机制

有多种，包括通过旁分泌作用，释放白细胞介素-1受体拮抗剂、抑制白细胞介素-1和肿瘤坏死因子-α的表达、抵抗组织炎性反应、增加肝细胞生长因子(HGF)信号传导、抑制PI3K/ AKT/ mTOR活化、降低肺泡Ⅱ上皮细胞(ATⅡ)的上皮细胞间充质转化(EMT)、减轻肺组织细胞凋亡和纤维化等等。

此外，还有促进组织 抗感染、抗纤维化等功能、延缓器官纤维化。

间充质干细胞移植在治疗肺纤维化(PF)治疗中的应用

间充质干细胞移植在治疗特发性肺纤维化( IPF)治疗中的应用

特发性肺纤维化( IPF)是一种进行性不可逆转的致死性纤维化性肺部疾病，是间质性肺病( ILD)的最常见形式。

基础研究一：在博莱霉素诱导的肺纤维化动物模型的初期和早期给予骨髓间充质干细胞(BM-BMSCs)治疗后，可降低肺组织的炎性因子水平、减少活化的成纤维细胞和胶原的沉积、促进上皮细胞修复等。

临床案例一：一项I期临床试验表明在给IPF患者静脉单次注射同种异源体数量为2×10^8个BMSCs后，受试者随访6个月期间内没有观察到用力肺活量(FVC)、一氧化碳弥散性肺活量(DLCO)、6min步行试验(6MWT)或CT纤维化评分的下降，表明干细胞治疗具有良好安全性。

间充质干细胞移植在放射性肺纤维化(RPF)治疗中的应用

临床案例二：一项临床研究中，11例乳腺癌或淋巴肉芽肿病患者接受了自体BM-MSCs结合标准疗法的治疗后，患者对放射的反应稳定，在炎性反应和免疫状态方面没有不良变化。

用脐带间充质干细胞( UC-MSC)治疗放射性肺纤维化( RPF)无严重的不良反应，且能够降低CT肺密度和改善临床症状首次证实了UC-MSC治疗RPF是相对安全和有效的。

间充质干细胞移植在矽肺性肺纤维化(PF)治疗中的应用

基础研究二：研究发现BM-MSCs在注入二氧化硅建立的矽肺模型的小鼠体内后，细胞迁移到肺损伤区域，减轻了PF。与硅胶组相比，BM-MSCs治疗组大鼠肺泡间质增厚减轻，细胞结节减少，胶原沉积减少，证明了BM-MSCs抑制PF，并保护受损的上皮细胞。

BM-MSCs还通过减少内质网压力和抑制内皮细胞的自噬来抑制内皮细胞间充质细胞转化( End-MT)。通过对已经成早期(尘染4周)PF的矽肺小鼠进行连续输注BM-MSCs能有效改善矽肺小鼠的肺纤维化。

未来展望

基于间充质干细胞的免疫调节和组织修复功能，目前在多种肺纤维化动物模型已证实间充质干细胞可有效改善肺纤维化。在多项肺纤维化治疗肺纤维化的临床研究中发现，间充质干细胞在缓解肝脏、肾脏纤维化方面有不错的进展，且并无严重不良反应。