干细胞疗法对肝衰竭的应用

什么是肝衰竭

当受到多种因素(如病毒、酒精、药物等)引起严重损害时，造成肝细胞大量坏死，导致上述功能发生严重障碍或失代偿，进而出现以凝血机制障碍和黄疸、肝性脑病、腹水等为主要表现的一组临床症候群，称之为肝衰竭。

临床以极度乏力、食欲下降、腹胀、恶心、呕吐、神志改变等为主要症状，由于病情进展迅速、治疗难度高，医疗费用昂贵，总体预后较差。

目前内科及人工肝治疗只能姑息对症，肝移植是最终唯一有效的办法，但肝移植受、费用限制，迫切需要寻找新的有效治疗方法。干细胞因其自我更新和分化在肝衰竭的治疗方面表现出显著的应用潜力。

研究发现应用ADSCs替代成熟肝细胞进行移植治疗肝病，有望使细胞移植在肝病治疗方面取得重大突破。

干细胞治疗肝衰竭的机制

抑制肝细胞：大量研究表明急性肝衰竭与肝细胞凋亡的关系十分密切，肝细胞凋亡是肝衰竭发病的关键环节。ADSCs可以分泌大量抗凋亡因子，如VEGF、Caspase、HGF等因子。

抑制肝纤维化：急性肝衰竭时细胞大量凋亡伴随而来的是肝内星状细胞（成纤维细胞） 大量增生，肝脏纤维化形成。因此抑制肝脏纤维化可以延缓肝衰竭的进程。如前所述，ADSCs移植治疗急性肝衰竭小鼠时， VEGF和HGF分泌增加；而VEGF可通过减少胶原蛋白的沉积减轻肝脏纤维化 。

抑制炎症反应及免疫调节：炎性因子浸润及免疫介导的肝损伤是肝衰竭发生中的核心环节之一。研究表明，免疫因子（如NK细胞、Kupffer细胞、DC细胞等）的活化在肝衰竭的发病中起到关键作用。

肝样细胞分化：目前国内外有大量的实验证明了ADSCs的多向分化潜能，其肝样分化治疗肝衰竭的潜能同样受到了广泛的关注。

干细胞移植治疗肝衰竭基础研究

目的：观察人脂肪间充质干细胞尾静脉注射对急性肝衰竭大鼠肝脏损伤的保护作用, 并探讨其可能的机制。

方法：将36只SD大鼠随机等分为对照组、模型组和移植组。移植组注射人脂肪间充质干细胞悬液，模型组注射等量生理盐水。分两次随访。移植1d后随访一次，移植3d后随访一次。

结果与结论

(1) 与模型组相比，移植组血清中丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶、总胆红素、肿瘤坏死因子α、白细胞介素6和白细胞介素10水平降低 (P<0.05);

(2) 移植组肝脏组织炎症反应和变性坏死程度较模型组减轻；

(3) 移植组肝组织中糖原合成酶激酶3β活性较模型组减弱 (P<0.05);

(4) 结果表明，人脂肪间充质干细胞可以减轻急性肝衰竭大鼠肝脏炎症反应和病理损伤，改善肝脏功能，其机制可能与抑制糖原合成酶激酶3β活性有关。

临床应用

目的：观察脐带间充质干细胞移植治疗慢性肝衰竭的安全性和。

方法：慢性肝衰竭患者50例，按平行对照分组方式分为2组：干细胞组25例，在内科综合治疗的基础上给予脐带间充质干细胞移植，经前臂静脉途径输注脐带间充质干细胞(1.4-2.3)×106/kg，总体积100mL，对照组25例，给予单纯内科综合治疗，输注等体积的生理盐水，每半个月1次，共输注3次。

于治疗前、治疗后2，4，12，24周观察患者的肝功能、凝血酶原活动度、MELD评分、临床症状、生存情况及不良反应。

结果与结论

①干细胞组白蛋白、凝血酶原活动度在治疗后12，24周较对照组明显升高，差异有显著性意义(P<0.05)；MELD评分在治疗后4，12，24周较对照组明显降低，差异有显著性意义(P<0.05)。

②两组丙氨酸转氨酶、总胆红素比较差异无显著性意义(P>0.05)。

③治疗4周后，干细胞组临床症状明显改善，与对照组比较差异有显著性意义(P<0.05);

④随访24周，干细胞组生存率高于对照组，差异有显著性意义(P<0.05)；⑤未出现与干细胞治疗相关的不良反应，无肝癌发生。

⑥结果表明，脐带间充质干细胞移植治疗慢性肝衰竭患者安全有效，可明显提高患者生存率。

2021年从国家食品药品监督管理总局药品审评中心官网获悉，天津昂赛细胞基因工程有限公司干细胞新药临床试验申请（IND）获得默示许可，适应症为慢加急性（亚急性）肝衰竭 。

图源：国家药品监督管理局官网截图

这是2021年国内首个默许进入临床试验的干细胞药物，也是国内第一个进入临床试验的针对肝衰竭治疗的干细胞药物。

未来，干细胞疗法将会发挥更大的临床应用空间，力争推动干细胞药物早日上市，惠及更多肝衰竭患者！造福国人健康！