干细胞治疗缺血性脑卒中的作用

脑卒中在医学中被称为中风，是一种临床上突发的脑部血液循环障碍性疾病，它包括缺血性脑卒中和出血性脑卒中。

最常见的是缺血性中风，约80%的中风属于这种类型。缺血性脑卒中由脑血流阻断而引起，阻断的原因可以分为脑血管异常狭窄以及脑血管被血栓等堵塞。

近年来，研究人员通过脑缺血后病理机制的研究，发现中枢神经系统具有可塑性和潜在的可再生能力，大脑可以通过血管再生、神经元再生、突触再生等神经功能重塑机制实现大脑神经功能的恢复。目前，研究人员试图以这些机制为突破口，寻找治疗神经功能缺损的新靶点。

干细胞疗法成为治疗缺血性脑卒中的新希望

干细胞是一种未分化细胞，它可以分化成多种细胞并具有自我更新能力。缺血性脑卒中后，脑组织并没有出现抑制大脑恢复的持久神经退行性改变，因此干细胞疗法适合缺血性脑卒中患者。

干细胞移植向脑缺血区域的定向迁移、免疫调制功能、抑制细胞凋亡、增强脑缺血区 的血管发生、神经营养因子的分泌、分化替代及重建神经环路等多个方面机制成为治疗缺血性脑卒中的关键机制。骨髓间充质干细胞（BMSCs）治疗缺血性脑卒中已得到动物实验和临床研究的证实。

干细胞疗法治疗缺血性脑卒中的作用机制

骨髓间充质干细胞向脑缺血区域的定向迁移

通过活体显微或组织放射显影发现移植的骨髓间充质干细胞主要聚集在缺血周边区和脑室下区。

Zhang等研究认为趋化因子CX3CL1/fractalkine通过CX3CR1活化Jak2-Stat51lphalpha-ERK1/2信号，触发整联蛋白依赖的结构重组促使BMSCs向缺血损伤脑组织趋化性迁移。

骨髓间充质干细胞具有免疫调制功能：可以同时减弱先天性和适应性免疫反应，减轻中枢神经系统损伤。 局部缺血性脑卒中诱发强烈的炎症反应导致白细胞向梗死区域募集。

体外实验显示当白细胞和BMSCs共培养时， 白细胞增殖减少，发生分化异常。BMSCs分泌的转化生长因子（ＴＧＦ）-β能降低脑缺血区单核细胞趋化蛋白（ＭＣＰ）-１水平，减少循环CD68＋免疫细胞穿过受损的血脑屏障渗入到脑梗区域的数量，抑制脑缺血区的免疫反应。

BMSCs移植能有效抑制缺血损伤半暗带的细胞凋亡：研究发现，BrdU-BMSCs移植治疗的脑卒中大鼠细胞凋亡减少且碱性成纤维细胞生长因子（bF-GF）表达增加。

MSCs可能通过激活Akt依赖的抗凋亡级联反应，降低caspase-3活性，降低Bax/Bcl-2比例，降低IL-1β、IL-６和TNF-α的水平，抑制细胞凋亡，进而促进内源性神经干细胞和胶质细胞等的增殖。

骨髓间充质干细胞能增强脑缺血区的血管发生：脑卒中缺血梗死区和周边区的血管发生在介导神经元的存活和再生中发挥重要作用。骨髓间充质干细胞移植能增强脑缺血区的血管发生，增加新生微血管的数量，显著改善神经血管的损伤。

骨髓间充质干细胞可分泌血管内皮生长因子（VEGF）、bFGF、胎盘生长因子（PIGF）等多种促进血管生成的细胞因子。

骨髓间充质干细胞能够分泌多种神经营养因子：有研究显示，缺氧条件下将骨髓间充质干细胞和皮质神经元共同培养后，骨髓间充质干细胞可分泌多种神经营养因子。

研究人员对缺血卒中动物模型进行治疗，培养基能在增强神经细胞间的连接，促进卒中后功能恢复等方面发挥效能。 脑缺血大鼠移植骨髓间充质干细胞后，骨髓间充质干细胞能在移植早期发挥积极的神经营养支持作用。

骨髓间充质干细胞的分化替代及重建神经环路：体外研究的结果显示，骨髓间充质干细胞具有能力为多个胚胎系细胞的分化，包括神经元、神经胶质细胞和内皮细胞等。

骨髓间充质干细胞增强轴突的可塑性，重建神经回路可能是缺血性卒中后神经功能恢复的基础。骨髓间充质干细胞由静脉途径移植后，大鼠纹状体、海马、胼胝体中轴突和髓鞘数量显著增高，缺血区神经元发出的轴突沿反应性星形细胞的放射性延伸方向生长。

临床试验的和安全性

案例一：一项应用移植缺血脑卒中患者的研究中，把缺血脑卒中患者随机分为实验组和对照组，实验组接受静脉灌注自体骨髓间充质干细胞，与不接受治疗的患者对照组相比，骨髓间充质干细胞移植显著地提高了患者改良的Rankin评分和Barthrl指数，在随访中，没有发现比如静脉血栓栓塞、异常的细胞增殖、系统性恶性肿瘤、系统性感染、神经系统衰退等不良作用的证据。这些数据为骨髓间充质干细胞移植治疗脑缺血卒中的安全性及改善卒中后功能提供了初步的支持。

案例二：印度一项临床预实验纳入40例卒中患者。通过自体静脉间充质干细胞移植治疗脑卒中。 发现在间充质干细胞移植患者中。无死亡或细胞相关的不良反应。且Bl指数评分在移植间充质干细胞组中显著改善，神经可塑性增强。通过六周之后回访发现。患者神经功能、残疾程度和日常生活能力皆有所改善，未发生神经病变或神经系 感染。且在两年的随访中没有肿瘤的发生。

总结与展望

综上所述，骨髓间充质干细胞移植能迁移并存活于脑缺血半球，创造有利于存活和再生的微环境来修复损伤的神经组织。

随着骨髓间充质干细胞移植治疗缺血性脑卒中的多重作用机制研究的不断深入，将为我们在脑缺血性疾病的治疗、促进脑缺血后神经功能恢复、改善其预后等方面提供更具价值的临床指导。 间充质干细胞移植是治疗脑缺血的一个有希望的策略。