干细胞疗法在心血管疾病中的临床研究

你知道每年让最多人丧命的“凶手”是谁吗？不是癌症，也不是艾滋。而是它——心血管疾病。

心血管疾病是我国居民疾病死亡首位原因，约40%以上，高于肿瘤及其他疾病。心血管疾病（CVD）是由心脏和血管状况异常引起的循环系统性疾病，心血管疾病因其高发病率已成为世界范围内危害人类健康的重大问题。

缺血性心肌梗死、心力衰竭、动脉粥样硬化等多种心血管疾病因微环境的高氧化应激引起局部细胞减少、组织纤维化、瘢痕组织的形成与心脏重构，导致心脏功能下降成为生命健康的重大威胁。

近年来，我国心血管病患病率处于持续上升阶段。据最新发布的《中国心血管健康与疾病报告2020概要》推算，我国心血管病现患人数达到3.3亿。其中脑卒中1300万，冠心病1139万，心力衰竭890万，高血压2.45亿。且报告强调，心血管病死亡占城乡居民总死亡原因的首位，农村为45.91%，城市为43.56%。

随着人们生活水平提高及饮食结构改变，心血管病的发病人群不仅限于老年人身上，年轻人的发病率也逐年提升，给自身的生活带来极大的影响。心血管疾病因其高发病率已成为世界范围内危害人类健康重大问题。

而且我国心血管疾病的发病率呈现年轻化趋势，20岁到29岁患病人群的占比已经达到15.3%。

目前抗心肌缺血，抗心肌纤维化，抗心律失常，抗心力衰竭等方法广泛应用于临床，然而这些方法都不能从根本上逆转心肌细胞坏死和改善心脏功能。

近年来，干细胞治疗已成为目前研究的新方向，而间充质干细胞（MSCs）具有免疫调节作用，有助于损伤组织修复。移植后能够使坏死的心肌细胞再生，避免坏死区域成纤维细胞聚集形成瘢痕组织导致心功能的永久性减退，使患者能够明显获益。

因此，基于干细胞的疗法被认为是最有希望的治疗受CVD影响的受损和周围组织的修复。

间充质干细胞治疗心血管疾病的机制

间充质干细胞分化为心肌细胞

研究发现，诱导后的心肌细胞可以与宿主细胞之间形成闰盘，成为功能合胞体直接参与宿主心脏的收缩，增强心肌局部收缩功能，减少心肌梗死区坏死面积减少，提高射血分数，轻度改善心功能。

因此，移植干细胞对心力衰竭、心率失常、心肌疾病、冠心病、血管疾病等都有很好的作用。

间充质干细胞分化为血管内皮细胞

间充质干细胞可以通过血管内皮生长因子(VEGF)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、胰岛素样生长因子(IGF)、表皮生长因子(EGF)、抗坏血酸和肝素等诱导剂直接诱导间充质干细胞分化为内皮细胞，促进新的血管形成。

间充质干细胞的抗凋亡作用

研究发现，间充质干细胞可以抑制心肌细胞的凋亡，从而减轻心肌超微结构损伤，减少心肌酶外漏，具有积极逆转心肌受损、改善心力衰竭进程的作用来改善心功能。

间充质干细胞的旁分泌作用

间充质干细胞移植后可以分泌多种细胞因子，参与抑制炎症反应、抗纤维化、趋化及归巢等过程。

干细胞疗法与缺血性心肌梗死

心肌梗死是指冠状动脉供血急剧减少或中断，导致相应区域的心肌严重而持续性缺血所致的心肌缺血性坏死。

临床研究一：2020年9月10日，《美国医学会杂志》子刊在线发表了中国科学院遗传与发育生物学研究所戴建武再生医学团队与南京鼓楼医院王东进教授团队合作的干细胞移植治疗缺血性心脏病临床研究成果。

首次证明了可注射材料联合干细胞用于心脏病治疗的临床安全性及可行性，44例心梗患者受试者在胶原材料联合干细胞移植1年后可显著减小患者心脏梗死体积，并且病人的生活质量及心脏评级改善，对于术前病情较重（心脏射血分数小于40%）的患者，效果尤为明显。

体内外研究：TENG等在体内实验中应用小鼠急性心肌梗死模型，在心肌内局部注射MSCs分泌的外泌体能够显著促进血流恢复、减小梗死区域范围、保护心脏收缩和舒张功能。

体外实验将用外泌体预处理过的干细胞注射移植到心肌梗死区域，发现MSCs分泌的外泌体能够促进内皮细胞增殖、迁移和血管形成。

临床研究二：LING等研究中发现冠状动脉内给予自体骨髓间充质干细胞（BM-MSCs）通过分泌VEGF，IL-6和MCP-1诱导血管生成，急性前壁心肌梗死患者的4个月和12个月的随访中左心室射血分数( LVEF) 显著改善，证实自体BM-MSCs的安全性和耐受性。

干细胞疗法与心力衰竭

2021年11月13~15日，2021美国心脏协会（AHA）科学年会在线上召开，并公布了迄今为止最大的干细胞治疗心力衰竭临床研究（DREAM-HF试验）的最新结果：干细胞治疗能够显著减少慢性、高风险、低射血分数(HFrEF)心力衰竭患者的心脏病发作、中风和死亡的数量，尤其是那些炎症程度较高的患者。

心力衰竭并不是一个独立的疾病，而是心脏疾病发展的终末阶段。几乎所有的心血管疾病最终都会导致心力衰竭的发生。

据介绍，每5个心脏病患者就会有1个发展为心衰，心衰的生存期限大约在2年左右，5年的死亡率高达74%，心衰的预后甚至比癌症还要差，患者大多丧失劳动能力，并反复住院，活得毫无生活质量可言。

心衰的不止是心脏，随之而来的还有身体各部位的病变。常见的合并症主要包括高血压、慢性肺病、糖尿病、肾病、贫血、心律失常等，管理干预难度大。

大多数心力衰竭由心脏病发作导致心肌死亡所致，因为心肌无法再生，所以受损区域被瘢痕组织代替，瘢痕组织不会收缩，进而使心脏丧失功能。干细胞可帮助重建受损心肌并恢复心功能，是心力衰竭治疗的新兴疗法。

临床案例一：2021年11月15日，美国心脏协会科学年会上公布了DREAM-HF试验（“低射血分数的高风险慢性心力衰竭患者间充质前体细胞靶向性的随机试验”）的最新研究结果。该试验是一项随机、双盲、假手术对照的多中心临床试验。

研究人员招募了537名例成功进行心导管术的患者(平均年龄63岁)，患者心脏衰竭，射血分数降低，左心室泵血能力明显减弱。受试者被随机分为两组：MPCs组，261名成人直接用导管向心脏注射1.5亿个干细胞，其余的276名成年人接受了空白对照疗程。这是迄今为止最大的干细胞治疗心力衰竭研究。

研究结果显示：

1）那些接受干细胞治疗的人在整个研究期间，非致命性心脏病发作和中风减少了65%；

2）炎症程度高的参与者(CRP水平至少为2mg/L)在接受干细胞治疗后发生非致命性心脏病发作或中风的可能性降低了79%；

3）干细胞治疗使炎症水平高且心脏受损较少（II 类心力衰竭）的成年人与心血管问题相关的死亡减少了 80%。

研究者认为这是第一次明确干细胞的抗炎作用机制与心力衰竭的因果相关，干细胞不仅在心脏局部起作用，也帮助了全身血管修复。

临床案例二：ZHAO等在评估脐带间充质干细胞治疗慢性收缩性心力衰竭的有效性研究中，将59例心力衰竭患者随机分为治疗组(n=30)和对照组(n=29)。治疗组接受药物治疗以及脐带间充质干细胞的冠状动脉内移植，对照组仅接受药物治疗。

1个月后，治疗组的NT-proBNP水平，LVEF和死亡率均低于对照组，说明使用脐带间充质干细胞治疗充血性心力衰竭有助于改善心脏重塑功能，降低死亡率，证实了MSCs治疗治疗心力衰竭的有效性。

临床案例三：此外，研究发现MSCs同样适用于非缺血性心肌病的治疗。BUTLER等研究中对非缺血性心肌病患者静脉注射缺血耐受的MSCs。22名患者被随机分配静脉注射MSCs或安慰剂。与安慰剂相比，MSCs治疗组6分钟步行距离增加( +36.47米)，改善功能状态评分(+5.65)。

干细胞在心脑血管疾病中的临床研究进展

目前，全球多个干细胞治疗心血管疾病临床研究项目正在开展中，其中绝大多数采用的是间充质干细胞。

在clinicaltrials.gov网站上注册的干细胞治疗心血管疾病的临床试验有1150项，绝大多数处在临床Ⅱ期。

2016年年底，在我国医学研究备案登记信息系统中，干细胞临床研究项目《自体骨髓“间充质干细胞心梗注射液”移植治疗急性心肌梗死的随机、双盲、安慰剂对照、多中心临床试验》获得国家备案，得到了国家干细胞临床研究专员会的集体认可。

喜讯!《缺血性心脏病细胞治疗关键技术创新及临床转化》获国家科技进步二等奖

总结

综上所述，研究表明干细胞在干预心血管疾病是通过增加心肌毛细血管密度，再生心肌细胞，减少细胞凋亡，减轻纤维化程度来改善心脏功能，具有广阔应用前景。

相信随着科技的快速发展，在不久的将来干细胞治疗心脏病可以造福更多患者。

参考文献：

[1]Randomized Trial of Targeted Transendocardial Delivery of Mesenchymal Precursor Cells in High-Risk Chronic Heart Failure Patients With Reduced Ejection Fraction. AHA2021.

[2]http://www.chinanews.com/gn/2020/09-11/9288685.shtml.