干细胞治疗疾病的三大原理

全球干细胞领域领军人物哈佛大学资深医学专家威廉.雷德博士说：“再生医学是继药物、手术治疗后的又一场医学革命，它拥有治愈疾病、器官再生、延长生命的潜能。并且可以完全颠覆我们的行医方法”。

所谓的“再生医学”的核心，就是干细胞技术。

20世纪末以来，以干细胞技术为依托的干细胞治疗，成为小分子化学药、大分子蛋白药后的，第三次药物革。

中科干细胞技术

近些年，在国内有关细胞治疗的报道已经屡见不鲜，以国家层面为主导，各地方大力推动，干细胞产业医学研究和应用迈入了快速发展的阶段。

根据clinicaltrials.gov网站登记的数据，正在开展的干细胞治疗临床试验涉及上百种疾病，包括脊髓损伤、脑中风、渐冻症、老年痴呆症、骨关节炎、帕金森、肝硬化、系统性红斑狼疮以及卵巢早衰等等。

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在大众眼中，细胞治疗已然成了人们治疗疾病的新希望。

那么干细胞对抗疾病的背后机理是什么？这涉及干细胞多向分化、旁分泌、归巢性三大机制。

01

干细胞多向分化机制

干细胞，简言之就是一类能够自我更新并分化形成多种组织细胞类型的原始细胞。他们是机体的工兵细胞，当其他细胞和组织、器官发生受损、炎症或体内稳态发生变化时，干细胞就可能成为血液、骨、皮肤、肌肉等的种子细胞，依赖于多向分化机制，进一步分化成机体所需要的细胞，继而可以组成各类器官和组织。

▲中国科学院院士周琪在《中国经济大讲堂》上讲述干细胞

可以说，我们人体本身就是由干细胞产生的——胚胎干细胞。除此之外，在成人体内，每天干细胞都在分化为肌肉、骨骼、器官、神经、血液……可以说，没有干细胞，人体的组织就无法得到修复。

间充质干细胞（MSCs）是目前科学界得到最多研究的干细胞。间充质干细胞虽不能发育成完整个体，却能够多向分化产生多种类型细胞。

▲间充质干细胞分化成的不同细胞

干细胞到底能分化成哪些细胞？

1）软骨细胞

间充质干细胞可以分化为软骨细胞，修复软骨磨损等关节损伤，从而缓解关节炎症。

2）心肌细胞

间充质干细胞可以分化为心肌细胞，促进心肌细胞内源性修复，改善心肌功能，治疗心肌缺血、心力衰竭等心脏疾病。

3）胰岛β细胞

间充质干细胞可以分化为胰岛β细胞，该细胞可以分泌唯一智能调控人体血糖稳定的胰岛素，使I型糖尿病患者摆脱终身注射胰岛素的痛苦，彻底治愈。

4）神经细胞

间充质干细胞可以分化为神经细胞，修复神经系统功能障碍，是治疗神经退行性疾病如帕金森等的最佳途径。

5）肝细胞

间充质干细胞可以分化为肝细胞，有助于恢复急慢性肝损伤的肝细胞活力，改善脂肪肝、肝纤维化的状态，从而预防肝硬化，甚至肝癌的发生。

此外，干细胞还可以分化为如肾小球、上皮细胞、血管内皮细胞、肺细胞、肌腱细胞等。

多向分化机制能够帮助干细胞治疗哪些疾病？

目前，充分的科学研究已经证明，间充质干细胞由一个种子，可以通过多向分化机制，再生修复软骨细胞、心肌细胞、肾细胞、胰岛β细胞、血管内皮细胞、神经细胞、肝细胞、上皮细胞、肺细胞和肌腱细胞等，用于改善或治疗骨关节炎、心脑血管疾病、肾功能不全、I型糖尿病、神经退行性疾病、肝功能不全、皮肤伤损和肌腱损伤等疾病。

如果说多向分化，是干细胞变成什么，从而达到治果。那么旁分泌，就是干细胞释放什么，从而达到治果。

02

干细胞旁分泌机制

神奇的旁分泌机制，让干细胞如同身体里的“分布式发电站”，在适宜的时机，适宜的地点，将各种类型的因子，以发散的模式向外运输，发挥干细胞的积极功能。例如：

●分泌VEGF，能够促进血管的新生，重塑血管；

●分泌IL-6，能够调节免疫平衡，抑制炎症；

●分泌SDF，能够抑制细胞的凋亡，保持年轻状态；

●分泌FGF，促进成纤维细胞新生，改善肌肤状态。

干细胞的旁分泌效应，能够表达、合成、分泌各类生长因子、细胞因子、调节因子、信号肽等多种生物活性分子，调节代谢、免疫、0细胞分化、增殖、迁移、营养、凋亡等活性因子，并通过这些因子平衡了机体的内稳态，为干细胞免疫调节、抗凋亡等提供了适宜的环境。

按照各个生物活性因子的主要功能分类，可以分为如下4种类型：

1）生长因子

干细胞可以分泌促血管生成素1/2（Ang 1/2），血管内皮生长因子（VEGF），胎盘生长因子（PGF），成纤维细胞生长因子（FGF），血小板生长因子（PDGF），表皮生长因子（EGF），转化生长因子（TGF-b），胰岛素样生长因子（IGF），生长激素（GH）和肝细胞生长因子（HGF）等在内的多种生长因子。

这些生长因子能够主要参与调节细胞繁殖、支持、存活、迁移、分化等多种细胞反应，为组织再生和器官修复提供适宜的微环境。

2）细胞因子

干细胞能够产生白介素家族（IL），包括IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-6、IL-7、IL-8、IL-10、IL-11、IL-12等，肿瘤坏死因子家族（TNF），包括TNF-a，和趋化因子，包括巨噬细胞炎症蛋白（MIP-1a）、单核细胞化学趋化蛋白（MCP-1）等多种细胞因子，以及一些细胞因子的受体（配体）。

▲白介素IL-1对各种免疫细胞及组织系统的作用

这些细胞因子能够主要参与调节代谢、炎症、细胞凋亡、防御等过程。

3）调节肽

干细胞合成并分泌包括钠尿肽（NP），包括C型利钠肽（CNP）、脑钠素（BNP）和心钠素（ANP）及其特异性受体等，降钙素基因相关肽（CGPR），肾素-血管紧张素系统，内皮素（ET）和肾上腺髓质素（ADM）等在内的多种调节肽。

这些干细胞分泌的调节肽能够主要参与涉及细胞存活与保护、心血管调节等过程，也为组织再生和器官修复提供稳定的内环境。

4）特异性活性因子

干细胞还产生一些特异性活性因子，不仅调节干细胞自身的存活、迁移、归巢和增殖等过程，还调节靶组织的功能与修复。这些因子包括，干细胞因子（SCF），干细胞衍生因子（SDF），干细胞衍生的神经干细胞支持因子（SDNSF）等。

其中，SCF是一种可溶性的生长因子，通过活化c-kit酪氨酸激酶受体发挥抗细胞凋亡作用；SDF是G蛋白偶联受体CXCR4的配体，干细胞不仅分泌SDF，还表达CXCR4，两者配合通过SDF/CXCR4信号通路抑制干细胞凋亡，并在干细胞归巢中发挥重要作用。

旁分泌还能做些什么？

干细胞分泌的生物活性物质主要参与免疫调节和抗凋亡的过程，但同时有越来越多的证据表明干细胞分泌的因子，对组织再生和器官修复及其保护作用至少部分也有重要的功能。

干细胞的分泌功能会影响干细胞所在组织器官的结构、功能及其病理状态下的修复，是干细胞改善靶器官功能、抗凋亡、抗炎等的重要机制之一。

所以，间充质干细胞不仅自己是人体的“最佳修理工”，还充分发挥着“榜样”的作用，对周围的细胞们产生正面的影响，促进细胞们积极工作，修复我们的组织和器官，不断调节与促进我们机体的健康。

03

干细胞归巢性机制

▲Nature：中科院潘巍峻课题组揭示造血干细胞归巢机制

干细胞可以治疗很多疾病，有心血管疾病、糖尿病、肺病、肝病、生殖疾病等等，拿卵巢早衰来说，为什么干细胞会自动迁移到卵巢，不会迁移至身体的其它部位？为什么干细胞总能那样的精准定位到靶向组织器官呢？

那就不得不提到干细胞的一个重要特点，那就是干细胞归巢性。哪里有损伤，移植的干细胞就往哪里迁移，及时修复受损的细胞，同时激活休眠中的干细胞。

干细胞周围的细胞形成像摇篮样的环境保护着干细胞，这一环境被称为微环境（干细胞巢，niche），它是干细胞存在的基础。微环境由和干细胞相邻的各种细胞、细胞外基质(ECM)以及多种细胞因子等构成。微环境不仅给干细胞提供养分，同时还指导干细胞的行动，决定干细胞的分化方向。

微环境改变是干细胞归巢的始动因素，组织损伤局部表达多种趋化因子、黏附因子、生长因子等各种信号分子。不同的微环境分泌不同的信号分子，吸引干细胞定向到达该组织。

干细胞归巢，归的是需要它的地方，归的是损伤部位，那里有它的使命。最终它可能归至各个脏器，归至骨髓，归至炎症及损伤部位，甚至归至肿瘤部位，及时修复受损细胞。

2018年11月20日，《自然》杂志在线发表了中国科学院上海营养与健康研究院潘巍峻研究员最新发现：他们在全球率先通过活体成像观察到了造血干细胞归巢的全过程，还找到了影响其归巢的关键因素-先导细胞。相关研究结果在线发表在Nature期刊上，论文标题为“VCAM-1+ macrophages guide the homing of HSPCs to a vascular niche”。

造血干细胞的归巢之路是这样的：造血干细胞循着血液在体内流转，当它经过CHT时，这里的血管内皮细胞上有一种粘附分子，让高速奔流的造血干细胞降速。减速之后的造血干细胞来到血管的“三岔路口”时，就会遇到在路口转圈巡逻的先导细胞。

它们是巨噬细胞的一种亚型，以前还从未被报道过。这些先导细胞带有血管细胞黏附分子VCAM-1，它就像魔术扣一样，对准造血干细胞身上的另一半“魔术扣”ITGA4搭上去，将造血干细胞带到附近的静脉微血管中——就这样，造血干细胞就完成了“归巢”。这是世界上首先发现造血干细胞热点区域的三维精细结构。

▲“先导细胞”引导造血干细胞进入血管微环境的原理图（紫色细胞为“先导细胞”，VC指示静脉微血管,绿色代表血管）

干细胞归巢于靶向组织，是干细胞作为种子细胞应用于临床的前提。近年来，大量干细胞的研究成果不断涌现，其中的一些研究表明，干细胞的归巢性使其在治疗疾病尤其是难治性疾病方面，表现出不可替代的优势。

相信随着医疗技术的不断发展，干细胞必将引发医疗变革，成为继药物、手术后的第三种治疗方式，一系列传统手段难以治疗的疑难杂症也终将会细胞逐步取代与救治。

参考文献：

[1]Dantong Li, etc. VCAM-1+ macrophages guide the homing of HSPCs to a vascular niche[J].nature,2018.

[2]Gina D Kusuma1, James Carthew, etc. Effect of the microenvironment on mesenchymal stem cells paracrine signalling: opportunities to engineer the therapeutic effect[J]. Stem Cells and Development, 2016, 349:1-42.

[3]Xing Yu Li, Shang Ying Wu, and Po Sing Leung. Human Fetal Bone Marrow-Derived Mesenchymal Stem Cells Promote the Proliferation and Differentiation of Pancreatic Progenitor Cells and the Engraftment Function of Islet-Like Cell Clusters[J]. Int J Mol Sci, 2019, 20(17):4083.