神经干细胞移植对阿尔茨海默病的研究

阿尔茨海默病(AD)是一个多病因的神经退行性疾病，炎症与氧化应激，代谢障碍，钙离子通道受损，线粒体障碍，神经营养因子(NT)缺乏等都与AD的发生密切相关，这些病因导致了AD的治疗缺乏特异性。

目前临床上AD的治疗如药物治疗、基因治疗、 康复训练等只能改善症状，并不能阻止疾病的进展。

近年来，神经再生理论的发展和干细胞体外分离及培养的成功，为神经退行性疾病的治疗提供了 一个崭新的视野，尤其是神经干细胞(NSCs)在AD的治疗上发挥了关键的作用。 细胞移植治疗可以从根本上解决 AD 神经细胞丢失的问题。

神经干细胞（NSCs）

NSCs主要来自胚胎或胎儿神经组织，现已发现成年哺乳动物大脑中也存在大量 NSCs。 NSCs具有很强的自我更新及多向分化潜能，能够分化为神经元、星形胶质细胞、少突胶质细胞。近二十年来，NSCs成功的体外培养为神经退行性疾病的细 胞治疗带来了希望。

研究表明，神经发生的损害能够引起啮齿动物学习、记忆等认知功能障碍。但是在 AD脑内，神经发生是增加还是减少仍饱受争议。一些研究证实，在转基因AD模型鼠中，神经干/ 前体细胞(NS / PCs) 的增殖和存活明显减弱，分化能力降低，可补充的神经元大量减少及凋亡增加，这种现象与Aβ有关。

研究发现，AD脑组织中Aβ沉积可中断神经发生，并对外源性NSCs 的存活、增殖有明显抑制作用，Aβ对NSCs的抑制可能与钙超载及激活胱门蛋白酶( caspases)有关。 体外研究得到了同样的结果，Aβ42通过激活caspase信号通路促进人NPCs凋亡。

神经干细胞治疗AD的机制

①、替换损伤和丢失的神经细胞，干细胞可分化为胆碱能神经元，与宿主整合，修复神经通路，直接替代丢失的神经元，是能够治愈神经退行性疾病的根本原因；

②、分泌营养因子，干细胞可分泌神经营养因子如NGF、脑源性神经营养因子(BDNF)、NT-3 等促进细胞存活，增加突触连接，改善认知功能；

③、抗淀粉样蛋白生成，干细胞移植减少Aβ水平，减轻Aβ毒性反应，有利于移植细胞存活及认知恢复；

④、抗炎症反应，干细胞移植减少促炎因子白细胞介素( IL)-1β、IL-6、肿瘤坏死因子(TNF)-α、诱导型一氧化氮合酶( iNOS) 表达， 发挥神经保护作用；

⑤、促进内源性NSCs激活，外源性NSCs移植改善脑内微环境，有利于内源性NSCs存活并刺激其激活；

⑥、提高脑内神经元代谢活动，干细胞移植增加神经元之间连接及代谢，改善认知功能。

基础研究

Ager等将人NSCs移植到3xTg-AD模型鼠海马中发现，移植的NSCs 存活、集中在海马CA1区周围，并广泛迁移至胼胝体，移植6w后仍然有将近40%细胞存活。 移植的NSCs能够分化神经元，但分化缓慢，2w后仍有大量干细胞标志物表达；AD小鼠学习记忆功能改善可能与神经连接增强和神经元代谢活动提高有关 。

结果表明，3个月后移植的胆碱能样神经元在体内近82%分化为胆碱能神经元，与对照组相比，实验组能够明显改善学习记忆能力及突触功能。移植前诱导 分化为胆碱能样神经元能够更好地解决AD中胆碱能功能的退化。

神经干细胞联合神经营养因子移植

NGF在1950年初次发现，之后，研究者们对NGF诱导干细胞分化为神经元及NGF的神经保护作用做了大量的体外及在体实验研究。 体外研究表明，NGF可促进NSCs分化为胆碱能神经元，且不分种属来源，并且ChAT的活性及水平呈现剂量依赖式提高 。

NGF 因其诱导NSCs分化、保护胆碱能神经元、增加突触功能、逆转细胞 外 Aβ 的沉积及改善认知的作用，在治疗神经退行性疾病领域的优越性日渐凸显。

一项为期10年临床治疗从2001年3月到2011年10月，10个早期AD患者接受了NGF 基因治疗，研究显示，退化的神经元可对NGF做出反应，具体表现为轴突出芽和细胞肥大；并且相关的细胞信号被激活。

NGF联合NSCs治疗AD

体外实验发现NGF- NP可促进神经干细胞存活、增殖和分化。 将这种纳米粒联合 NSC移植治疗AD模型大鼠，结果表明，与单纯NSC移植相比，联合移植组学习记忆能力改善 更好，并且基底前脑胆碱能神经元，海马突触数量明显增加 。

临床案例

国外学者开展了临床Ⅰ期的实验，将NGF联合NSCs移植到AD患者双侧 海马和一侧楔前叶(低剂量3.0×10^6个细胞和高剂量6.0×10^6个细胞),事实证明，干细胞移植是安全可行的方法，9名受试者未发生干细胞相关的不良反应，在后期两年随访实验中，未见脑出血、肿瘤形成及其他生理生化指标异常。

展望

近十几年来，NSC移植治疗AD取得了令人欢欣鼓舞的成绩，神经干细胞疗法是医学的必然且突破性的发展，相信随着临床试验的进展以及监管政策逐渐完善，不仅仅是阿尔兹海默症，还包括其他更多的神经退行疾病，都有望通过神经干细胞疗法出现新局面！