干细胞移植有望成为防治结核病

2022年3月24日是第27个世界防治结核病日，今年世界卫生组织的宣传主题是：Invest to End TB. Save Lives（生命至上 全力投入终结结核）。

我国的主题宣传口号是：生命至上 全民行动 共享健康 终结结核。

结核病( TB) 是由结核分枝杆菌 (Mtb) 感染引起的慢性传染性及肉芽肿性疾病。

在结核病中，肺结核是人们较为熟知的一种疾病，俗称“肺痨”也有人叫“痨病”，作为流传千年的疾病，它曾经是人类历史上最恐怖的传染病之一，我们所熟知的林黛玉、林徽因、鲁迅、契科夫等名人都是因肺结核逝世。

世界卫生组织发布的《2021年全球结核病报告》指出，结核病仍对全球的公共卫生造成严重威胁，估算2020年全球新发结核病患者987万，150万人死于结核病（包括21.4万TB/HIV双重感染患者）；估算我国新发结核病患者数为84.2万，仅次于印度，居全球第二位。

肺结核有什么症状表现？

临床表现多样，病情轻重不等，部分患者可无临床症状。

典型症状

1. 发热：发热是肺结核最常见的症状。特点是体温逐渐升高，而且发热的持续时间较长，多达数周以上，呈不规则热，常呈低度或中等程度热，体温在37℃~38℃之间，发热的原因是结核分枝杆菌的毒素及其代谢产物刺激中枢神经系统，造成大脑皮层功能失调，从而引起一系列的自主神经功能紊乱。

2. 咳嗽、咳痰：是肺结核最常见症状。咳嗽较轻，干咳或少量黏液痰。有空洞形成时，痰量增多，若合并细菌感染，痰可呈脓性。若合并支气管结核，表现为刺激性咳嗽。

3. 盗汗：盗汗是肺结核患者的症状之一。盗汗指患者熟睡时出现出汗，觉醒后汗止，常发生体质虚弱的患者。

其他症状

1. 咯血：约1/3~1/2的患者有咯血。咯血量由咯血痰至大咯血不等，多数患者为小量咯血，少数为大咯血。

2. 胸痛：结核病变累及胸膜时可于发病初期表现出胸痛，为针刺样疼痛或钝痛，可随呼吸运动和咳嗽加重。

3. 呼吸困难：多见于病变广泛致呼吸面积减少者，诸如干酪样肺炎和大量胸腔积液液患者。

干细胞有望成为防治结核病的新手段

间充质干细胞（ MSCs） 是一种几乎存在于机体所有组织中的多能干细胞，它具有干细胞的共性，即自我更新和多向分化潜能。在某些生理和实验条件下，MSCs可分化成特定细胞，如成骨细胞、脂肪细胞和神经细胞等，还可在激 活后被募集到组织损伤部位，再生新的组织并修复缺损。

近年来，随着科学家对MSCs研究的深入研究和已有临床前和临床研究证明，MSCs在治疗结核病( tuberculosis，TB) 方面具有潜在的应用价值。

干细胞移植在治疗结核病中的作用

在TB中，MSCs能通过清道夫受体( SＲ) 和甘露糖受体(MＲ)内化或吞噬 Mtb，从而给Mtb提供一个具有独特的药物耐受和免疫特权的休眠环境。

此外，MSCs还能被募集到结核性肉芽肿 ( TG) 周围，将Mtb与免疫细胞分隔开并限制其播散，同时通过产生NO抑制T细胞反应，从而维持肉芽肿内环境的动态平衡。

因此，间充质干细胞治疗结核病主要从三个方面进行调节：

间充质干细胞为Mtb提供独特的休眠环境

间充质干细胞参与肉芽肿的形成

间充质干细胞在TB中的双向调节作用

干细胞移植在治疗结核病的应用

随着MSCs在TB中相关机制研究的深入，科学家们在MSCs治疗TB方面也开展了许多相应的临床试验。

EROKHIN【1】等对15例耐多药TB患者和12例广泛耐药的TB患者进行自体MSCs移植，发现在治疗3～4个月后，有20名患者停止了细菌排出；11例患者进一步发生了持续性肺组织腔的消退。

目前，在接受MSCs移植1年6个月到2年的16例患者中，有9例TB持续缓解，其中6例观察到明显的细菌学和形态学改善。这16例患者长期的随访中无复发，无并发症。患者不仅延长了寿命，心情和生活方面也得到了改善。

2014年，Skrahin【2】等进行了骨髓间充质干细胞治疗耐多药( MDＲ) 或严重耐药( XDＲ) 结核病的 I 期研究。30位受试者为年龄在21-65岁的白俄罗斯肺结核患者，且无其它合并疾病。在抗结核药物治疗开始后的4周内进行自体骨髓间充质干细胞治疗。

经过对间充质干细胞输注相关事件、6个月观察期内与潜在传染病恶化有关的不良事件进行评估。

结果显示：治疗中最常见的不良事件为1级或2级事件，未见严重不良事件报告。

结论认为：采用间充质干细胞作为结核病辅助治疗是安全有效的。

SKRAHIN【3】等在2016年又用患者自体间充质干细胞治疗耐多药TB，结果显示有81%患者的治疗取得了成功，主要是改善了患者的放射学评分，但治疗也伴随着高胆血症和恶心的副作用。

上述两个临床试验均表明，间充质干细胞疗法在很大程度上提高了耐药性TB患者的。

迄今，越来越多的临床前和临床研究证明，基于间充质干细胞的治疗方法对很多疾病，包括TB和各种免疫性疾病均有效果。

展望

在过去的十几年里，间充质干细胞在结核病中的作用以及它们在结核病治疗中的潜在应用方面均取得了很大的进展。

但目前间充质干细胞在治疗结核病的应用方面所进行的临床研究仍较少，且中国尚无相关临床研究开展的报道。

此外，间充质干细胞在应用上的安全性及其所带来的副作用等问题仍未解决。因此，间充质干细胞在治疗结核病中的应用仍需进行更多的临床试验。

参考资料

【1】：EROKHINVVV,ASILEVA I A,KONOPLIANNIKOVAGet al.Systemic transplantation of autologous mesenchymal stem cells of the bone marrow in the treatment of patients withmultidrug-re- sistant pulmonary tuberculosis［J］Probl Tuberk Bolezn Legk，2008( 10) : 3-6．

【2】：Skrahin A,Ahmed ＲK,Ferrara G,et al．Autologous mesenchy- mal stromal cell infusion as adjunct treatment in patients with mul- tidrug and extensively drug-resistant tuberculosis: an open-label phase 1 safety trial［J］Lancet Ｒespir Med,2014，2( 2) : 108－122．

【3】：SKRAHINA,JENKINSHE,HUＲEVICHH，et al．Effective- ness of a novel cellular therapy to treat multidrug-resistant tuber-culosis［J］J Clin Tuberc Other Mycobact Dis，2016，4: 21-27．