干细胞移植治疗卵巢早衰的作用机制

卵巢早衰(POF)是妇科常见的一种内分泌疾病，目前认为卵巢早衰的发病与化疗药物损伤、自身免疫功能、 遗传、代谢异常等有关。激素替代治疗虽可改变一些临床症状，但不能有效恢复卵巢功能和生育能力，还可能带来 明显不良反应。

近年来大量研究表明，各种组织来源的间充质干细胞(MSC)及其分泌的细胞因子和外泌体主要通 过改善卵巢组织微环境、免疫调节、促进卵泡发育或分化为颗粒细胞，恢复卵巢早衰者的卵巢功能及生育能力。

现就不同来源间充质干细胞治疗卵巢早衰作用及机制研究进展综述如下。

间充质干细胞治疗卵巢早衰的可行性

研究显示，MSC可通过上调Treg细胞、 提高抗炎因子分泌、下调致炎因子水平，发挥免疫调节作用。特定条件下，MSC可以定向诱导分化为三个不同胚层的细胞如成骨细胞、成软骨细胞、脂肪 细胞、神经细胞和肝细胞等。

因此，MSC被用于治疗类风湿性关节炎、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、系统性红斑狼疮等自身免疫疾病、糖尿病、肝硬化、肺纤维化和心肌梗死、退行性疾病(脊髓损伤、帕金森病、阿尔茨海默病)等。

但MSC诸多的共同特性，使其成为临床治疗POF的理想制剂的候选者。

骨髓间充质干细胞治疗卵巢早衰的作用及机制

近年来，较多的研究报道了骨髓间充质干细胞治疗卵巢早衰的良好效果。将骨髓MSC以4×10^6个细胞／kg腹腔注射到环磷酰胺诱导的卵巢早衰大鼠，或经尾静脉注射至顺铂诱导的卵巢早衰大鼠体内，骨髓间充质干细胞均可以很快迁移、归巢到受损的卵巢，通过降低DNA损伤和减少卵泡凋亡来保护化疗引起的性腺毒性，加速卵巢组织的修复。

羊水干细胞治疗卵巢早衰的作用及机制

将羊水干细胞移植到化疗诱导卵巢早衰的小鼠体内，免疫荧光和免疫组化结果均显示，人特异性细胞核抗原和卵泡刺激素受体(FSHR)主要表达在**周围，说明干细胞分化为颗粒细胞。干细胞移植后卵巢早衰小鼠卵巢组织中AMH表达上调，后者 可以通过抑制FSH，抑制过多的卵泡募集，控制原始卵泡形成，说明干细胞既可以直接分化为颗粒细胞促进卵泡的形成，也可以通过上调AMH表达，间接恢复卵巢早衰小鼠卵巢储备功能。

羊膜干细胞治疗卵巢早衰的作用及机制

羊膜干细胞可以分泌大量的I、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ型胶原，这些胶原可以使羊膜干细胞在卵巢早衰小鼠体内存活更长的时间，提高羊膜干细胞的治果。羊膜干细胞也高表达转录因子OCT4和Nanog，后者通过JAK／STAT信号通路提高生长因子如骨保护蛋白、HGF、BDNF、 TGF-B2、EGF和FGF-7，趋化因子如MCP-3、MCP-2、 MIP-3一仅、GCP-2、ENA-78和LIF的表达，促进颗粒细胞增殖，恢复损伤卵巢功能。

胎盘源性间充质干细胞治疗卵巢早衰的作用及机制

有研究报道，胎盘间充质干细胞移植可以明显改善透明带糖蛋白3(ZP3)诱导的POF小鼠高促性腺激素、低雌激素血清水平，促进卵泡发育，抑制过多卵泡闭锁和颗粒细胞凋亡，提高卵巢储备能力。

胎盘间充质干细胞移植的作用机制可能涉及胎盘间充质干细胞移植分泌多种细胞因子，减少窦前卵泡和囊状卵泡中颗粒细胞凋亡，而颗粒细胞分泌的多种细胞因子则通过TGF—p／Smad信号通路，上调AMH的表达，后者抑制原始卵泡募集和卵泡发育，避免原始卵泡池过早耗竭，改善卵巢储备能力，恢复卵巢早衰卵巢功能。

脐带间充质干细胞治疗卵巢早衰的作用及机制

静脉注射脐带间充质干细胞至环磷酰胺诱导的卵巢早衰小鼠，能明显减少颗粒细胞凋亡，增加卵泡数量，提高雌激素水平，有效恢复卵巢功能。

脐带间充质干细胞移植治疗卵巢早衰：作用机制主要为旁分泌多种细胞因子及外泌体，上调抗凋亡蛋白Bcl-2表达，下调促 凋亡蛋白表达，增加DNA修复酶PARP表达。

脂肪来源干细胞治疗卵巢早衰的作用及机制

研究发现，脂肪干细胞移植治疗环磷酰胺诱导的卵巢早衰小鼠，可明显上调Angptl、Zcchcll和Oneeut2基因表达，下调CXCR4表达，促进原始卵泡发育为成熟卵泡，但未见脂肪干细胞直接分化为卵泡细胞。脂肪干细胞同样可通过分泌HGF、VEGF、TGF．B和PGF等细胞因子，减少颗粒细胞凋亡，增加卵泡数量，恢复卵巢功能。

主要作用机制：脂肪间充质干细胞旁分泌VEGF、TGF．Bl、FG砣和HGF等；经血间充质干细胞主要分化为卵巢颗粒样细胞改善卵巢微环境，以减少颗粒细胞凋亡和卵泡闭锁，并促进颗粒细胞增殖和卵泡发育。

临床案例

一项干细胞治疗年轻女性的卵巢早衰的研究结果证明了干细胞的神奇功效。

这项研究从目前已经接受治疗的患者髂嵴处提取了间充质干细胞，并且通过微创腹腔镜的手段将细胞植入患者自身一侧的卵巢中，同时保证另外一侧卵巢不受影响。

之后，研究人员对患者的血常规、卵巢成像以及更年期症状进行定期调查。

△ 干细胞治疗后，卵巢体积、各级卵泡数等都明显增加

结果显示：接受治疗的一侧卵巢相比对照侧卵巢体积有明显增大，而且患者接受干细胞治疗后也没有出现明显的副作用。

更为惊奇的是，其中有5名已经完成治疗的参与者血清雌激素水平在注射干细胞后3个月就开始增加，效应至少维持了一年！而且她们的更年期症状完全被消除了。另外，也有7名参与者的月经周期也恢复了正常。

综上所述

不同来源的间充质干细胞在治疗卵巢早衰方面有着相似，并可能通过相似或不同的机制发挥治疗作用，这些都预示着间充质干细胞移植在卵巢早衰治疗方面具有诱人的临床转化应用前景，尤其在恢复卵巢早衰者生育功能方面，甚至在卵巢早衰所并发的女性衰老方面，都有着巨大的市场需求。

因此，针对已知的卵巢早衰致病原因或机制，全面而深入地评价间充质干细胞移植治疗的安全性和有效性，尤其是对亲代和子代长远影响的评价，仍是亟待解决的关键问题。