间充质干细胞疗法治疗移植物抗宿主病

移植物抗宿主病 (GVHD) 是造血干细胞移植后(HSCT) 常见的致命并发症，其中被用作治疗选择。然而，目前还没有针对产生抵抗 (SR) 的患者的二线治疗。间充质干细胞（MSCs）具有免疫调节功能，可对炎症微环境发挥免疫抑制作用。

大量体外实验证实，间充质干细胞可以显着抑制先天性和适应性免疫细胞的增殖或活化。在移植物抗宿主病小鼠模型中，MSCs改善了体重减轻并提高了存活率。因此，MSCs用于预防或治疗移植物抗宿主病的临床转化前景广阔，迄今为止已经进行了多项临床试验。

介绍

慢性移植物抗宿主病（cGVHD）指异基因造血干细胞移植后，受者在重建供者免疫的过程中，来源于供者的淋巴细胞攻击受者脏器产生的临床病理综合征，通俗来讲即“免疫排异反应”引起的疾病。

慢性移植物抗宿主病

造血干细胞移植 (HSCT) 是常规治疗无法治愈的血液疾病患者的最佳治疗方式。HSCT手术量逐年增加，根据国际血液和骨髓移植研究中心（CIBMTR）的统计，2019年美国进行的手术超过22,000例，其中自体HSCT超过14,000例，自体HSCT超过8000例。

同年，我国完成异基因HSCT近万例。在HSCT期间，移植的免疫活性淋巴细胞可以广泛识别受体抗原。这些免疫反应在促炎微环境中发展，导致 GVHD 的临床表现，包括皮疹、血清胆红素水平升高和腹泻。在对HLA相同的兄弟姐妹进行的HSCT中，急性 GVHD (aGVHD) 发生率约为40%，对于 HLA 不匹配的无关供体，达到 80%。

急性GVHD根据其表现的严重程度分为四类：I（轻度）、II（中度）、III（严重）和IV（非常严重）。此外，35-50% 接受HSCT的患者发展为慢性 GVHD (cGVHD)。在控制 GVHD 的尝试中，各种免疫抑制剂已被用于GVHD的临床预防和治疗。方案仍然是标准治疗，有效性低于 50%，目前没有标准的二线治疗。严重 GVHD 患者的总生存率很低，III 级为 25%，IV级为 5% 。GVHD 对患者的生存构成越来越大的威胁。因此，需要新的有效治疗方法。

间充质干细胞为什么能治疗移植物抗宿主病？

间充质干细胞是一类具有自我更新和多项分化潜能的多能干细胞，主要来源于脐带、胎盘、牙髓、脂肪、骨髓等组织中，具有低免疫原性、多项分化潜能、造血支持和独特的免疫调节等特点。

间充质干细胞的作用机制是在炎症环境调控下发挥的免疫调节功能和其强大的旁分泌作用。此外它还有组织修复功能，如对肺、消化道粘膜、过关节病变、神经损伤等有一定修复作用。

干细胞移植移植物抗宿主病临床试验概述

为了全面分析间充质干细胞疗法预防或治疗移植物抗宿主病的临床试验，我们检索关键词“MSCs”或“间充质干细胞”或“间充质基质细胞”和“GVHD”或“移植物抗宿主病”。临床试验.gov并获得了67个结果。在分析每个检索到的结果后，排除了14个不相关的临床试验。

接下来，我们搜索了世界卫生组织的国际临床试验注册平台国际临床试验注册平台（ICTRP）搜索门户，链接到不同国家的临床试验注册平台。使用与上述相同的关键字，我们检索了每个列出的国家或地区的临床试验注册平台，不包括已在http://clinicaltrials.gov上注册的7个试验，并发现了额外的26项试验（中国临床试验注册中心 (ChiCTR) 上的7项试验、日本初级注册网络 (JPRN) 上的5项试验、韩国临床研究信息服务 (CRiS) 上的1项试验、伊朗临床试验注册中心的1项试验） IRCT），欧盟临床试验注册中心9个，澳大利亚新西兰临床试验注册中心 (ANZCTR)3个）。

因此，选择了79项临床试验，共招募了4710名受试者。我们对所有检索到的临床试验进行了编号，当下面再次提到临床试验时，我们将使用其编号而不是其完整的NCT或ID编号。除临床试验No.50和No.51为扩大访问研究类型和试验No.57为观察性研究类型外，其余均为介入性试验。除了12号试验在包括一名男性患者后终止，其他临床试验包括男性和女性患者。我们分析了79项临床试验的研究设计、阶段、地点和其他特征。

选定的涉及MSC预防或治疗GVHD 的临床试验流程图。其他代表伊朗临床试验注册中心 (IRCT)、欧盟临床试验注册中心和澳大利亚新西兰临床试验注册中心

截至2021年11月，从2004年到2021年，每年至少有一项新的涉及使用MSCs减轻移植物抗宿主病的临床试验注册，其中8项研究的高峰从2007年开始。如图3所示，MSCs的临床试验预防或治疗移植物抗宿主病从2004年到2007年逐渐增加，从2008年到2017年保持稳定，但从2018年到2020年显着下降，这可能是由于国际上对使用MSCs的临床试验的审查增加。

2018年，两项使用MSCs的临床试验导致美国患者失明，导致接下来三年涉及MSCs的临床试验数量和针对MSCs预防或治疗移植物抗宿主病的临床试验数量总体减少。图4列出每个临床试验的开始和完成日期。临床试验的持续时间从9.5个月到14年不等。平均持续时间为4.19±2.70年。

每个涉及间充质干细胞预防或治疗GVHD的临床试验的开始和完成时间。由于第 50 和第 51 号临床试验的状态为“不再可用”，第 52 号试验为“撤回”，因此https://clinicaltrials.gov/中未显示开始和完成时间。67号、68号、69号和70号试验也没有记录开始和结束时间

临床试验在25个国家进行。中国举办的试验数量最多，进行了19项试验，其次是美国，举办了14项试验。比利时位居第三，主办或参与了8项试验。这些临床试验覆盖了除非洲和南极洲以外的所有大陆。

临床试验结果

勒布朗等人报告了一例SRIV级aGvHD的9 岁**，他在HSCT后接受了两次MSCs，每次输注后症状明显缓解。**存活了一年多。相比之下，来自同一中心的24名未接受MSCs的IV级aGvHD患者在HSCT后平均死亡2个月。

这些令人鼓舞的结果激发了人们对MSC治疗GVHD的兴趣，并且进行了一项多中心研究以确定MSCs是否可以改善GVHD产生了令人满意的结果。治疗了55名 SR aGvHD 患者，其中 30 名显示完全缓解 (CR)。此外，这些CR患者的 2 年总生存率为55%。从那时起，已经进行了更多使用MSCs预防或治疗 GVHD 的临床试验，大多数结果令人鼓舞。

如表1和表2所示，几乎所有入组患者均患有 II-IV 级 aGVHD 或中度至重度cGVHD，并且大多数为SR。包括儿童和成人患者，年龄从2个月到72岁不等。最高28天总体缓解率（OR）达到100%（临床试验No.44和No.53），CR达到87.5%（试验No.44），远高于治疗的 GVHD（OR~50%；CR, ~30%)。由于不同临床试验的生存观察期限不同，很难比较总体生存率（OS），但在几乎所有临床试验中，对 MSCs 有反应的患者的OS显着高于无反应的患者。

结论

随着越来越多的MSC研究显示对GVHD小鼠模型的预防或治果令人满意，涉及人类受试者的临床试验数量也在增加。以前的综述总结了MSCs用于预防或治疗GVHD的临床试验，但这些综述中仅包含30-40项试验。

本文纳入的 79项临床试验中，74项为介入性试验。因此，对这些试验结果进行全面评估和详细分析，可以帮助我们优化MSCs的用法和用量，找到最合适的患者群体，为未来MSCs转化为临床奠定基础。我们发现最能从间充质干细胞治疗中获益的患者具有以下特点：

1、年轻患者，尤其是10岁以下的患者；

2、有皮肤但无肝脏受累的GVHD；

3、组织损伤程度较轻，表现为TNFRI、IL-2Rα、elafin、CK18、ST2水平降低；

4、更高比例的幼稚T、B细胞和imDC，更好的胸腺功能和更低水平的促炎趋化因子。此外，来自年轻供体的MSC，多次输注MSC）。

更适合间充质干细胞治疗的GVHD患者特征

综上所述，随着对间充质干细胞治疗疾病特异性生物学机制的深入研究和大量临床试验的实践，相信以间充质干细胞疗法为基础的治疗将进一步促进临床上GVHD的防治。