干细胞及其外泌体治疗椎间盘退变

下腰痛(LBP)是最常见的肌肉骨骼疾病之一，与椎间盘退变(IDD)密切相关。据统计，多达80%的人一生中至少遭受一次LBP困扰。

椎间盘退变的主要病理改变为髓核(NP)细胞减少和细胞外基质(ECM)分解，而目前的治疗策略(包括手术治疗和非手术治疗)均无法补充减少的NP细胞或逆转椎间盘退变的病理变化。

椎间盘退行性变示意图

近期研究发现，间充质干细胞可在一定条件下分化为NP样细胞，通过补充椎间盘内减少的NP细胞而延缓椎间盘退变进展。

其中骨髓间充质干细胞（BMSCs）作为细胞治疗和组织工程中最常用的干细胞，在椎间盘退变治疗中表现出巨大优势，不仅可减缓椎间盘高度的下降，还可明显缓解患者的临床症状。

文章就近年来骨髓间充质干细胞及其外泌体在椎间盘退变治疗中的研究进展予以综述。

治疗潜能：骨髓间充质干细胞向骨、软骨等组织分化的能力及较强的自我增殖和免疫耐受特性为细胞移植治疗提供了可能。

2003年Sakai等首次发现骨髓间充质干细胞可以减缓兔椎间盘退变，为后续骨髓间充质干细胞在IDD中的研究奠定了基础。

干细胞移植治疗椎间盘退变

动物实验 ：近年来，骨髓间充质干细胞移植治疗椎间盘退变已在动物退变模型中得到证实。

Teixeira等将人BMSCs培养于牛退变椎间盘NP孔中，通过检测骨髓间充质干细胞的凋亡和迁移分析其对炎性环境的反应发现，退变椎间盘环境不影响干细胞的活力，可促进细胞向损伤部位迁移；干细胞可能通过旁分泌方式下调IL-6、IL-8和TNF-α等炎性因子的表达，提示BMSCs可能通过分泌细胞因子延缓IDD。

人体实验：目前干细胞疗法已被广泛应用于临床治疗急性肺损伤、糖尿病、移植物抗宿主病、 慢性缺血性心脏病、心力衰竭等疾病并取得了显著效果。骨髓间充质干细胞已初步应用于临床椎间盘退变试验。

一项研究调查了与自体骨髓间充质干细胞共培养后的NP细胞移植治疗椎间盘退变的安全性，共9例Ⅲ级椎间盘退变患者随访3年期间无不良事件发生，所有患者的椎间盘均未进一步退变，1例有明显改善，患者LBP评分降低，表明与骨髓间充质干细胞共培养后的NP细胞移植治疗有效，可在受试者中安全应用。

2019年Henriksson等探讨了BMSCs移植后在4例(年龄分别为41、45、47和47岁)椎间盘退变患者体内的存在和分布规律。骨髓间充质干细胞用蔗糖铁标记，在移植8个月后可检测到骨髓间充质干细胞存活于椎间盘不同部位并分化为软骨细胞，刺激原有细胞产生ECM。

骨髓间充质干细胞外泌体在椎间盘退变中的研究

外泌体的特点：外泌体是几乎所有细胞类型都可产生的一种膜性囊泡，是细胞间通讯的关键信使。

外泌体具有性质稳定，易保存、易获取、易转化，无免疫原性等特点，具有广阔的应用空间。鉴于外泌体的多种功能和优势，注射携带特定基因和治疗药物的外泌体可能会成为椎间盘退变无细胞治疗策略的合适选择。

骨髓间充质干细胞外泌体治疗椎间盘退变

作用机制：2019年一项研究表明，椎间盘内NP细胞来源的外泌体可促进骨髓间充质干细胞迁移并诱导其向NP样细胞分化，可能与Notch1通路的抑制相关，并且其分化能力强于细胞间接共培养。

有研究表明，过度的氧化应激和炎症反应是椎间盘退变发生的关键早期事件，而NLRP3炎性小体是引起氧化应激和炎症反应的主要原因。

治疗前景：已有研究初步表明了骨髓间充质干细胞-外泌体在治疗椎间盘退变中的巨大潜力。骨髓间充质干细胞-外泌体可促进退化NP细胞增殖和健康ECM生成。一旦外泌体的特性和生物学特征得到更好的阐释，将具有非常广阔的应用前景。

总结与展望

综上所述，骨髓间充质干细胞移植可以延缓椎间盘退变，但其局限性限制了干细胞组织工程疗法的普及。

外泌体由于其易保存、无免疫原性等优势而受到研究者的广泛关注，但存在提取率低、量少等问题，随着研究的不断深入，推测在不久的将来注射携带外源性基因或药物的间充质干细胞外泌体以减缓人椎间盘的退变，可能成为一种新型有效的治疗策略。