干细胞疗法在神经系统疾病中的临床应用

神经系统变性疾病是一组起病缓慢，病程呈进行性发展，预后不良的疾病，主要以损害中枢神经系统为主，临床上以肌无力障碍、运动障碍和锥体束征受损为特征，多无感觉障碍。

神经退行性疾病发病因素主要与脑损伤、年龄、基因等相关。临床常见的神经系统变性疾病有帕金森，肌萎缩侧索硬化症，亨廷顿病、阿尔茨海默病，脊髓小脑共济失调等。

该组疾病发病机制仍不明，至今无特效疗法。从发病开始，患者的生存期一般为3~5年。因此迫切需要新的治疗方法来延缓疾病的发作、减缓病情发展、延长生存期并最终减轻疾病负担。

目前临床上治疗神经系统变性疾病传统方法包括药物干预、康复训练等，但只能改善症状，却不能阻止疾病进展。

干细胞是一类具有无限自我更新能力的永生细胞，干细胞移植有望成为神经系统疾病的重要治疗手段之一。

目前注册的临床研究使用的干细胞类型包括造血干细胞、间充质干细胞和神经干细胞，常被用于治疗包括脑卒中、脊髓损伤、帕金森病、多发性硬化、视神经脊髓炎谱系疾病、肌萎缩侧索硬化、脑肿瘤、脑瘫和缺血缺氧性脑病等的神经系统疾病。

干细胞疗法

近年来，干细胞疗法作为研究热点，已经被证明在神经系统疾病领域有确切的。其中间充质干细胞（MSCs)是临床应用中最多的一种。

目前认为间充质干细胞的高治疗潜能主要基于下列机制：

间充质干细胞具有趋化至损伤部位的能力；

间充质干细胞具有免疫调节和旁分泌功能；

间充质干细胞具有免疫豁免特性（不需要基因匹配）；

间充质干细胞的来源较多（可以从骨髓、脂肪和脐带等组织中提取）。

迄今为止，已有3种间充质干细胞产品被批准用于临床治疗。

这3种间充质干细胞产品包括：

（1） remestemcel-L（异体骨髓来源的MSC），在加拿大、新西兰和日本被批准用于治疗急性移植物抗宿主病；

（2）darvadstrocel（异体脂肪来源的MSC），在欧洲被批准用于治疗肛周瘘管型克罗恩病；

（3）stemirac（自体骨髓来源的 MSC），在日本被批准用于治疗脊髓损伤。

从注册的临床研究来看，间充质干细胞已被用于治疗150多种疾病，包括神经系统疾病、糖尿病、骨关节炎、肺气肿、骨折、黄斑变性和尿失禁。由此可见，间充质干细胞治疗已成为干细胞治疗领域的热点。

干细胞疗法治疗神经系统疾病的临床研究

在120项注册的间充质干细胞治疗神经系统疾病的临床研究中，约 2/3 的研究使用间充质干细胞治疗脑卒中、脊髓损伤和多发性硬化，这些间充质干细胞大部分来源于骨髓，其次是脂肪、脐带和脐带血。

间充质干细胞治疗脑卒中：在27项注册的间充质干细胞治疗脑卒中的临床研究中，16项使用骨髓来源的间充质干细胞，6项使用脂肪来源的间充质干细胞，4项使用脐带来源的间充质干细胞，1项使用脐带血来源的间充质干细胞。

STEINBERG等开展了一项随访期为2年的临床研究，共入组16例患者，结果显示骨髓来源的间充质干细胞治疗脑卒中是安全的，并且可以显著改善运动功能评分。

间充质干细胞治疗脊髓损伤：在26项注册的间充质干细胞治疗脊髓损伤的临床研究中，16项使用骨髓来源的间充质干细胞，6项使用脂肪来源的间充质干细胞，4项使用脐带来源的间充质干细胞。

研究结果显示，间充质干细胞治疗脊髓损伤是安全且可耐受的，仅仅发现一些轻微的或一过性的不良反应；然而，与康复治疗组相比，MSC治疗组患者的运动功能无明显改善，与以往研究报道的间充质干细胞可以改善感觉功能和膀胱功能的结果不一致。

日本基于Ⅰ / Ⅱ期临床研究的结果，批准间充质干细胞用于脊髓损伤的治疗。这项临床研究纳入13例患者，结果显示MSC治疗可以显著改善患者的神经功能。

间充质干细胞治疗多发性硬化：间充质干细胞具有免疫调节和神经保护作用，可用于多发性硬化的治疗。在23项注册的临床研究中，15项使用骨髓来源的MSC，4项使用脐带来源的 MSC，4项使用脂肪来源的MSC。

2019年报道了一项单臂研究，纳入22例多发性硬化患者，均给予7次间充质干细胞静脉输注治疗，仅发现一些轻微的不良反应如头痛或乏力，未发现严重不良反应；随访1年时，患者的EDSS评分均有所改善，83.3%的患者的影像学表现维持稳定。

间充质干细胞治疗视神经脊髓炎：目前有3项注册的临床研究使用间充质干细胞治疗NMOSD。

一项在中国天津医科大学总医院开展的单臂试验已发表研究结果，该研究共入组15例NMOSD患者，使用自体骨髓来源的MSC进行静脉输注治疗，随访2年的结果显示患者的年复发率下降且EDSS评分改善，87%的患者在接受MSC移植后2年内无复发。

另一项是上海交通大学医学院附属仁济医院开展的大规模多中心随机对照研究（科技部国家重点研发计划），拟招募430例NMODS患者，使用脐带来源的间充质干细胞，采用静脉输注间充质干细胞的治疗方式（1次 /3个月，共4次），首要终点指标为复发时间，次要终点指标包括EDSS评分和影像学显示的病灶数量等。

总结：由于许多神经系统疾病缺乏有效的治疗手段，因此干细胞治疗被寄予厚望。

目前，主要探索干细胞治疗的安全性和可行性。根据已经完成的临床研究的结果，目前认为干细胞治疗是安全且可耐受的。

期盼在法律法规的指导下， 规范开展更多设计优良的有关干细胞治疗神经系统疾病的大规模前瞻性临床研究，期待干细胞移植成为神经系统疾病的重要治疗手段之一。